[發明專利]一類3,4-二氯異噻唑雜環嘌呤類衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202110258938.3
• 申請日: 2021-03-10
• 公開（公告）號: CN112939980A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發明（設計）人: 范志金;王煒博;劉笑宇;李之心怡;呂游;郝澤生;高衛;劉寒露;李坤;唐良富
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34;A01N43/90;A01P1/00;A01P3/00;A01P7/02;A01P7/04
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本發明提供了一類3，4?二氯異噻唑聯嘌呤類衍生物及其制備方法和用途，具體涉及一類3，4?二氯異噻唑聯嘌呤類衍生物，其化學結構通式見式I：本發明公開了上述化合物的結構通式、合成方法與用作殺蟲劑、殺菌劑、抗植物病毒劑的用途，其與農業上可接受的助劑或增效劑以及與商品殺蟲劑、殺菌劑、抗植物病毒劑、殺螨劑組合使用在防治農業、林業、園藝植物蟲害、病害、病毒病害中的用途和制備方法。

技術領域

本發明的技術方案涉及含嘌呤環和異噻唑環的3，4-二氯異噻唑聯嘌呤類化合物，具體涉及3，4-二氯異噻唑聯嘌呤類化合物。

背景技術

靶標生物抗藥性問題是農業生產中繼續解決的重要問題，開發作用機制獨特，高效廣譜而環境友好的新農藥創制是解決該類問題的有效途徑之一。新農藥創制領域需要解決的核心問題是新靶標和新先導的發現問題，雜環化合物是農藥新先導廣泛的來源，它們往往具有高效、廣譜的生物活性和低毒性的特點，商品化的農藥中雜環化合物占了很大的部分，在這些雜環中，嘧啶的骨架常見在于醫藥領域含有抗真菌、抗病毒、抗炎(周勇，等，化學研究與應用，2018，30(2)：196-200)、抗腫瘤(叢婧，等，有機化學，2020，40：1-16)等生物活性天然產物中和農藥領域(尚爾才，等，化工進展，1995(5)：8)具有廣泛的殺菌、殺蟲(徐英，等，農藥，2011，50(7)：474-478)、殺螨(劉長令，農藥，2003，40(10)：3)、除草活性的品種中，這類化合物的研究具有廣闊的發展前景。

嘧啶環和咪唑環稠合組成了嘌呤環，嘌呤環骨架多見于在醫藥分子中，作為抑制劑(Nada Ibrahim，et al，European Journal of Medicinal Chemistry，2010，45：3389-3393)和拮抗劑用于治療哮喘、炎癥、癌癥(Cristian O.Salas，et al，Int.J.Mol.Sci.，2020，21(161)：1-28)及胃腸道疾病(Catia Lambertucci，et al，European Journal ofMedicinal Chemistry，2018，151：199-213)等。Nada Ibrahim和Catia Lambertucci團隊分別發現了芳香環-嘌呤環類衍生物可用作糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制劑和腺苷受體A₁AR拮抗劑用于疾病的治療。在農藥領域，它是防治細菌性植物病害的微生物殺菌劑金核霉素結構中所含的嘌呤類嘧啶胺，但在其他的殺菌劑結構中鮮少出現。

丙酮酸激酶(Pyruvate Kinase)是發明人所在課題組發現的殺菌劑潛在新靶標酶，丙酮酸激酶使磷酸烯醇式丙酮酸與ADP轉換為ATP和丙酮酸，是糖酵解過程中的主要限速酶之一。高活性殺菌先導化合物YZK-C22正是發明人所在課題組以此發現其靶標作用為丙酮酸激酶的核心化合物(Zhao Bin，et al，J.Agric.Food Chem.，2018，66：12439-12452)。丙酮酸激酶作為新穎的潛在殺菌劑作用靶標，對新農藥的創制具有重大意義，為新農藥創制研究提供了新的可行方案。通過計算機輔助農藥合理分子設計，開展基于丙酮酸激酶的計算機輔助殺菌分子設計和活性篩選拓寬先導結構的多樣性，發現更多基于植物誘導抗病活性和丙酮酸激酶的高活性低毒殺菌分子是申請人所在課題組開展新農藥創制的重要內容，前期研究發現在高活性殺菌先導結構中引入具有誘導抗病性的亞結構單元，設計合成并驗證了兼具殺菌活性和誘導抗病的農藥分子。目前，嘧啶胺類化合物成功開發為農藥品種的十分罕見，殺菌劑中只有氟嘧菌胺在市場上有銷售，其發展前景好?；谏鲜鼍C合分析，本發明的研究將深入開發新的嘧啶骨架類兼具殺菌和誘導抗病活性的農藥分子，為我國在該領域的研究和產業化品種的開發做出貢獻。本發明以丙酮酸激酶為靶標，開展了基于異噻唑和嘧啶胺類活性亞結構單元的新殺菌劑創制，設計合成了一系列新型異噻唑雜環聯嘌呤類嘧啶胺衍生物，探究其在農藥領域的應用。本發明合成了其結構類似的芳香環聯嘌呤類化合物為陽性對照。

為尋找和發現更加高效、廣譜、低毒、低生態風險農藥先導及侯選化合物，本發明將3，4-二氯異噻唑引入到嘌呤類嘧啶胺的先導結構中，設計合成了一類3，4-二氯異噻唑聯嘌呤類衍生物，并進行了系統的生物活性的篩選和評價。

發明內容