[發(fā)明專利]一種化學修飾明膠膠束包被的雷公藤紅素藥物的制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2021-03-09
• 公開（公告）號: CN113057939B
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發(fā)明（設計）人: 蘇江濤
• 申請（專利權）人: 湖北工業(yè)大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/56;A61K47/42;A61K47/54;A61P17/06
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 吳楚

本發(fā)明涉及一種化學修飾明膠膠束包被的雷公藤紅素藥物的制備方法和應用，所述藥物包括納米膠束和包載在納米膠束內的雷公藤紅素藥物；所述納米膠束為油酸與明膠以酰胺鍵共價作用得到油酸?明膠兩親分子，或是由取代苯硼酸、油酸與明膠以酰胺鍵共價作用得到的苯硼酸?油酸?明膠兩親分子。相對于現(xiàn)有雷公藤紅素制劑技術，本發(fā)明采用新型納米膠束對雷公藤紅素進行包載，解決了雷公藤紅素水中溶解度小，難以進行溶液型制劑配制的問題；且雷公藤紅素膠束具有的納米尺寸使得雷公藤紅素更容易進行有效的透皮給藥，有利于提高生物利用度。

技術領域

本發(fā)明屬于中藥制劑領域，具體的說是將中藥雷公藤的三萜類單體成分雷公藤紅素制成納米膠束，所述納米膠束是化學修飾的明膠形成的兩親分子，以及其制備方法和在制備采用透皮給藥途徑治療銀屑病藥物中的應用。

背景技術

雷公藤紅素(celastrol，簡稱CE)，又名南蛇藤素，是從傳統(tǒng)中藥雷公藤的根部分離得到的一種五環(huán)三萜類化合物，可以和體內蛋白的半胱氨酸殘基中的巰基發(fā)生邁克爾加成反應，生成共軛加成產物影響多種蛋白或酶的活性，從而調節(jié)細胞內多種信號途徑，產生多種藥理作用，如抗炎及免疫抑制、抗腫瘤、抗氧化及抗肥胖等藥理作用。近些年雷公藤紅素的抗腫瘤活性受到廣泛關注，其對肺癌、肝癌、乳腺癌、骨肉瘤、胃癌、白血病、宮頸癌等均具有顯著的抑制作用，其抗腫瘤機制涉及阻滯細胞周期、誘導凋亡、抑制血管新生及細胞侵襲和轉移等方面，同時也是一種P-糖蛋白(P-gp)抑制劑，可以逆轉機體多藥耐藥等。但是雷公藤紅素在生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)中屬于BCS II類，水溶性差(溶解度為1.192μg/mL)、溶出度低、生物利用度低、肝和生殖毒性等限制了其臨床應用。

聚合物膠束由獨特的核殼結構構成。兩親性聚合物至少是由親水和親脂兩部分組成的高分子聚合物，疏水性的內核可以包載難溶性藥物，親水性外殼將藥物與水溶性環(huán)境隔開可以穩(wěn)定膠束，同時防止膠束被機體內網狀內皮系統(tǒng)排出體外。聚合物膠束作為給藥載體在難溶性藥物、基因、顯像劑的應用比較廣泛，在中藥提取分離后得到的單體的制劑之中也有廣泛的應用。研究發(fā)現(xiàn)將納米膠束用于經皮給藥，具有生物相容性好，對皮膚無刺激作用；納米級顆粒能提高角質層的水合程度，促進藥物透過；具有緩釋作用；可以提高難溶性藥物生物利用度并極大地降低藥物因口服產生的毒性。

明膠納米顆粒被廣泛應用于遞送親水性和疏水性抗癌藥物，包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、喜樹堿、姜黃素、環(huán)己酰亞胺、白藜蘆醇、多柔比星、紫杉醇、諾斯卡平等藥物以提高抗腫瘤活性，控制藥物的釋放，靶向作用腫瘤以減少系統(tǒng)生理毒性。其中，油酸修飾明膠已被報道在溶液狀態(tài)下可自組裝形成膠束，是一種潛在的藥物傳遞系統(tǒng)。由于油酸是主要透皮吸收促進劑之一，可用于提高極性到中等極性分子的滲透能力。油酸偶聯(lián)明膠形成的納米顆粒可增加藥物的經皮吸收，減少副作用，靶向乳腺癌細胞等使藥物的細胞毒性效果最大化。

將雷公藤紅素用化學修飾的兩親明膠分子包載形成納米膠束，并采用經皮給藥的方式，可有效抑制由銀屑病而導致的皮膚炎癥及過增生等現(xiàn)象，并可降低雷公藤紅素對正常組織的毒副作用。其在銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、皮膚癌及乳腺癌方面的治療優(yōu)勢，將具有很好的應用開發(fā)前景。目前未見用化學修飾的兩親明膠分子包載雷公藤紅素形成納米膠束，并采用經皮給藥方式治療銀屑病的研究報道。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種可實現(xiàn)經皮吸收且治療效果好的雷公藤紅素藥物。本發(fā)明解決上述技術問題所采用的方案是：

一種化學修飾明膠膠束包被的雷公藤紅素藥物，所述藥物包括納米膠束和包載在納米膠束內的雷公藤紅素藥物；所述納米膠束為油酸與明膠以酰胺鍵共價作用得到油酸-明膠兩親分子，或是由取代苯硼酸、油酸與明膠以酰胺鍵共價作用得到的苯硼酸-油酸-明膠兩親分子。

優(yōu)選地，所述油酸-明膠兩親分子納米膠束水合粒徑為215.3±2nm，Zeta電位為-7.6±0.2mv；所述苯硼酸-油酸-明膠兩親分子納米膠束水合粒徑為267.83±2nm，Zeta電位為-6.0±0.1mv。