[發(fā)明專利]一種三唑并嘧啶衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110255307.6
• 申請日: 2021-03-09
• 公開（公告）號: CN113105459B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發(fā)明（設計）人: 胡金輝;吳成軍;胡運飛;蒲素云;陳文華
• 申請（專利權(quán)）人: 五邑大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 伍傳松

本發(fā)明提供了一種三唑并嘧啶衍生物及其制備方法和應用。本發(fā)明的5?(3,4,5?三甲氧基苯基)?[1,2,4]三唑并[1,5?c]嘧啶衍生物，具有較好的抗腫瘤活性，對多種腫瘤細胞株有顯著的抑制水平，且毒性較小，具有開發(fā)前景。本發(fā)明的5?(3,4,5?三甲氧基苯基)?[1,2,4]三唑并[1,5?c]嘧啶衍生物，可以通過電化學方法制備，為氧化還原轉(zhuǎn)化的常規(guī)化學方法提供了有效的替代方案，通過陽極氧化和陰極還原，電化學合成避免了在構(gòu)造復雜分子中大量使用化學氧化劑和還原劑，簡化了操作步驟，同時，避免了昂貴的催化劑的使用，節(jié)約了生產(chǎn)制造成本。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領域，具體涉及一種三唑并嘧啶衍生物及其制備方法和應用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是危害人類健康的第二大“殺手”，其死亡率高，發(fā)病率僅次于心腦血管疾病。因此，開發(fā)有效治療腫瘤的新藥是當前面臨的重大課題。微管是主要由α、β兩種微管蛋白亞基形成的蛋白二聚體，是細胞骨架主要組成部分，在維持腫瘤細胞的形態(tài)、增殖和轉(zhuǎn)移及信號轉(zhuǎn)導過程中起著非常關(guān)鍵的作用，是有效的抗腫瘤藥物靶點之一。

微管蛋白抑制劑(TPIs)可通過干擾微管的解聚-聚集的動態(tài)平衡過程，使細胞分裂停滯于G₂/M期，誘導細胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。目前臨床上使用的微管蛋白抑制劑主要有紫杉烷類、愛博霉素類、喜樹堿、長春堿類，以及近期獲批上市的艾日布林(Eribulin)。但這些抑制劑存在如下問題：水溶性較差，有嚴重毒副作用以及獲得性耐藥，來源珍貴、分子結(jié)構(gòu)復雜且難以大規(guī)模合成等缺點，限制了其進一步使用。因而，亟需發(fā)現(xiàn)新型、高效、低毒性的微管蛋白抑制劑，尤其是結(jié)構(gòu)簡單的小分子抑制劑。根據(jù)結(jié)合位置的不同，可將微管蛋白抑制劑分為三類：作用于秋水仙堿結(jié)合位點的微管蛋白抑制劑、作用于長春堿位點的微管蛋白抑制劑以及作用于紫杉醇位點的微管蛋白抑制劑。

秋水仙堿結(jié)合位點的自身結(jié)合腔體積較小，適合小分子抗腫瘤藥物開發(fā)，目前尚未有秋水仙堿結(jié)合位點的微管蛋白抑制劑上市。南非矮生柳樹中發(fā)現(xiàn)的順式二苯乙烯CA-4是一類作用于秋水仙堿結(jié)合位點的強效微管蛋白抑制劑，然而CA-4存在水溶性差、穩(wěn)定性差以及生物利用度不高，且容易轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)穩(wěn)定但無抗腫瘤活性的反式CA-4?；诖?，仍需開發(fā)一種可以作用于秋水仙堿結(jié)合位點的微管蛋白抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明提供了一種5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物，該衍生物可以用作微管蛋白抑制劑，作用于秋水仙堿結(jié)合位點。

本發(fā)明還提供了上述衍生物的制備方法。

本發(fā)明還提供了上述衍生物的應用。

本發(fā)明的第一方面提供了一種5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物，包括式A所示結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學上可接受的鹽，所述式A為：

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式，所述Ar選自如式B或C所示的取代基，

所述式B為：

所述式C為：

其中，n為1～5的整數(shù)，R¹，R²及R³分別獨立地選自H、C₁-C₃烷基、鹵素取代的C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、鹵素取代的C₁-C₃烷氧基、3，4-亞甲二氧基、苯基、-NR⁴R⁵；

R⁴、R⁵分別獨立地選自H、C₁-C₃烷基；