[發(fā)明專利]稠環(huán)嘧啶化合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110252096.0
• 申請(qǐng)日: 2021-03-08
• 公開（公告）號(hào): CN113384582A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王玉光;馮振華;王飛瀾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州再極醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/519
• 分類號(hào): A61K31/519;A61P35/00;C07D495/04
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 王衛(wèi)彬;陳卓

本披露提供了某些稠環(huán)嘧啶化合物的新的治療用途，特別地用于治療患有表達(dá)升高的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體癌基因伴侶2(FGFR1OP2)和/或升高的FGFR1、或表達(dá)FGFR1?FGFR1OP2融合蛋白的癌癥的患者，以及用于治療正在用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者。

技術(shù)領(lǐng)域

本披露涉及某些稠環(huán)嘧啶化合物的新的治療用途，特別地用于治療患有表達(dá)升高的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體癌基因伴侶2(FGFR1OP2)或FGFR1-FGFR1OP2融合蛋白水平的癌癥的患者。

背景技術(shù)

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體癌基因伴侶2(FGFR1OP2)是具有尚不清楚的功能的天然蛋白。據(jù)信，它參與傷口愈合。當(dāng)與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(FGFR1)融合時(shí)，它可以引起組成性激酶活性，從而導(dǎo)致8p11骨髓增生綜合征。Grand,E.K.,等人,“Identification ofa novel gene,FGFR1OP2,fused to FGFR1 in 8p11 myeloproliferative syndrome[8p11骨髓增生綜合征中與FGFR1融合的新穎的基因FGFR1OP2的鑒定].”Genes ChromosomesCancer[基因、染色體和癌癥](2004)40:78-83。

如US 10494378B2中所述的稠環(huán)嘧啶化合物(將其內(nèi)容通過引用并入本文)被稱為Janus激酶(JAK)、FGFR激酶、FLT3激酶和Src家族激酶的抑制劑，并且在治療各種免疫系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、細(xì)胞增殖性疾病、過敏性障礙和心血管疾病中具有效用。例如，一種這樣的化合物(MAX-40279)在臨床試驗(yàn)中作為FLT3激酶和FGFR激酶的雙重抑制劑以治療具有導(dǎo)致FLT3激酶表達(dá)和/或激活增加的突變的患者的急性骨髓性白血病(AML)。

需要新的治療和替代治療以治療患有治療抗性癌癥的患者。

PD-1(程序性死亡1，CD279)是一種主要的免疫抑制分子。它是CD28超家族的成員并最初是從凋亡性小鼠T細(xì)胞雜交瘤2B4.11克隆的。PD-1主要分布在例如T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞中，并在例如自身免疫性疾病、腫瘤、感染、器官移植或變態(tài)反應(yīng)的免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要作用。

程序性死亡配體1(PD-L1)(也稱為B7-H1)屬于B7家族并廣泛分布于外周組織和造血細(xì)胞中。PD-L1主要在造血細(xì)胞(例如CD4 T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)、巨噬細(xì)胞)和一些非造血細(xì)胞(例如內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞和肥大細(xì)胞)中表達(dá)。PD-L1在各種腫瘤，例如肺癌、胃癌、黑素瘤和乳腺癌中高度表達(dá)。程序性死亡1(PD-1)是PD-L1的主要受體。

PD-1/PD-L1發(fā)揮負(fù)免疫調(diào)節(jié)作用。當(dāng)免疫細(xì)胞表面的PD-1與癌細(xì)胞(例如腫瘤細(xì)胞)表面的PD-L1相互作用時(shí)，這種相互作用會(huì)引起一系列信號(hào)傳導(dǎo)應(yīng)答，從而導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞增殖和相關(guān)細(xì)胞因子的分泌受到抑制，腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的凋亡和/或無(wú)法免疫，最終抑制免疫應(yīng)答并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的逃逸。靶向PD-1或PD-L1的單克隆抗體可通過特異性阻斷PD-1/PD-L1的相互作用來(lái)破壞腫瘤的免疫耐受性，恢復(fù)腫瘤特異性T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能，并實(shí)現(xiàn)腫瘤清除。到目前為止，在中國(guó)和美國(guó)有四種PD-1抗體藥物和四種PD-L1抗體藥物。批準(zhǔn)的PD-1抗體藥物包括默克公司(Merck)的(稱為K藥物)、百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)的(稱為O藥物)、君實(shí)生物醫(yī)藥公司(JunshiBioscience)的特瑞普利單抗和信達(dá)公司(Innovent)的信迪利單抗。批準(zhǔn)的PD-L1抗體藥物包括羅氏公司(Roche)的阿斯利康公司(AstraZeneca)的輝瑞公司(Pfizer)和默克公司(Merck)(德國(guó))的以及再生元公司(Regeneron)的另外，許多其他公司正在開發(fā)靶向PD-1/PD-L1的抗體藥物。

許多癌癥患者受益于針對(duì)PD-1/PD-L1的單克隆抗體。但是，研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1/PD-L1抗體并非對(duì)所有癌癥患者都是有效的。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，單獨(dú)的抗PD-1/PD-L1抗體的有效應(yīng)答率為約20％。