[發明專利]一種具有抑制或降解蛋白激酶的化合物及其制備方法和藥學上的應用

在審

• 申請號: 202110251058.3
• 申請日: 2021-03-11
• 公開（公告）號: CN113387931A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 張晨;廖雨亭;何平;葉飛;祝國智;黃清平;程新帆;宣兆利;李瑤;嚴龐科
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D471/04;C07D487/04;C07D471/10;C07D487/18;C07D471/08;C07D487/08;A61K31/506;A61K31/519;A61K31/4545;A61K31/4995;A61P35/00;A61P35/02
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1.一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物，

B-K (Ia)

B-Cy1-K (Ib)

B-Cy1-Cy2-K (Ic)

B-Cy1-Cy2-Cy3-K (Id)

B-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-K (Ie)

B選自R^b1、R^b2、R^b3或R^b4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、CONH₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-SO₂-C_1-4烷基或所述的烷基或者烷氧基任選進一步被0至4選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代,R^c1或R^c2各自獨立的選自C_1-4烷基，所述的烷基任選進一步被0至4選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；

或者當化合物是通式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)時，B選自X各自獨立的選自CR^b3或N，

R^b1、R^b3或R^b5各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C(O)NH₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)NH-C_1-4烷基或-C(O)N-(C_1-4烷基)₂，所述的烷基或者烷氧基任選進一步被0至4選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，

R^b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C(O)NH₂、COOH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)NH-C_1-4烷基、-C(O)N-(C_1-4烷基)₂、3-7元環烷基或4-7元雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，

R^b4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C(O)NH₂、COOH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任選進一步被0至4選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；

或者當化合物是通式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)時，B選自X選自N或者CR^b4，

R^b1、R^b2、R^b3、R^b4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、CF₃、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH-C_1-4烷基、-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；

Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自4-7元雜單環、5-10元雜并環、6-12元雜螺環、7-10元雜橋環、4-7元單環烷基、5-10元并環烷基、6-12元螺環烷基、7-10元橋環烷基、5-10元雜芳基或6-10元芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜并環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH₂、oxo、C_1-4烷基、鹵素取代的C_1-4烷基、羥基取代的C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜并環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；

K選自

或者K選自

環E或F各自的獨立的選自苯環或者5-6元的雜芳環，所述的雜芳環含有1至2個選自O、S、N的雜原子；

R^k2各自獨立的選自CH₂、C＝O、S＝O、SO₂；

R^k1、R^k3或R^k4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CF₃、CN、COOH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R^k5選自C＝O或

M₁選自鍵、-CH₂-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH₂NH-；

M₂選自-NHC(＝O)-C_1-6烷基或-NHC(＝O)-C_3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

M₃選自-NH-或-O-；

R^k6選自C_1-6烷基，所述的烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C_1-6烷基或C_3-6環烷基的取代基所取代；

R^k7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷硫基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R^k8、R^k9各自獨立的選自H、C_1-6烷基或C_3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R^k10選自5-6元雜芳基，所述的雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、CN、C_1-4烷基、鹵素取代的C_1-4烷基、羥基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6環烷基的取代基所取代；

G選自6-10元芳基或5-10元雜芳基，所述的芳基或者雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、CN、C_1-4烷基、鹵素取代的C_1-4烷基、羥基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6環烷基的取代基所取代；

p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3或4；

m1或m2各自獨立的選自0、1或2，且m1和m2不同時為0；

n1、n2、n3或n4各自獨立的選自0、1、2、3、4或5；

n5獨立的選自0、1或2。