[發明專利]FGF21在制備治療腦神經損傷的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110242702.0
• 申請日: 2021-03-05
• 公開（公告）號: CN112972654B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 龔方華;張宏宇;張健;王德仲
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學慈溪生物醫藥研究院
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61P25/28;A61K31/445
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理有限公司 11756
• 代理人: 祝妍

本發明涉及FGF21在制備治療腦神經損傷的藥物中的應用。本發明首次發現FGF21能夠抑制乙酰膽堿酯酶的活性，揭示其對老年癡呆具有很好的預防或治療效果，特別是在Morris水迷宮實驗中能明顯縮短老年癡呆大鼠的逃避潛。進一步的，本發明還發現FGF21與多奈哌齊的組合能夠進一步提高抑制乙酰膽堿酯酶的活性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及FGF21在制備治療腦神經損傷的藥物中的應用。

背景技術

老年癡呆可以分為阿爾茨海默(AD)癡呆、血管性癡呆及二者并存的類型。但臨床上AD更為常見，且大多數因大腦器質性損傷所引起腦部功能障礙，使記憶、理解、判斷控制等能力發生退化和智能損害，嚴重影響患者日常生活。老年性癡呆癥在我國患病率約為2％～5％，但隨年齡增長，有逐漸上升的趨勢。目前每年新發病約1％，老年性癡呆死亡率位居常見病死亡率第4位，僅次于心腦血管病、腫瘤和腦卒中。隨著我國社會人口結構老齡化進一步發展，老年人比例越來越大，因而對于老年性癡呆疾病的預防和治療將成為嚴峻的社會問題。

基于目前對老年癡呆的發病機制有多種，并提出了不同途徑藥物治療。在70年代該領域研究主要集中在乙酰膽堿與AD的關系，而80年代主要研究膽堿脂酶抑制劑對AD的影響，90年代又涉及乙酰膽堿受體激動劑，包括雌激素、消炎鎮痛藥、抗氧化劑和自由基清除劑、抑制淀粉樣蛋白沉積的藥物及鈣離子拮抗劑等。膽堿能通路受損是公認的AD發病機制之一。膽堿能神經與認知功能密切相關，在AD病人大腦中均發現有膽堿能神經元丟失、乙酰膽堿水平下降、乙酰膽堿受體功能受損等現象。這些現象會引起患者的記憶和其他認知功能障礙。乙酰膽堿極易被乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase，ACh E)水解，抑制乙酰膽堿酯酶的活性，可以提高突觸間隙乙酰膽堿的濃度，有利于AD患者改善認知功能。因此，臨床上ACh E抑制劑可用于AD的治療。

治療老年癡呆的藥物主要目的在于改善認知功能，延緩疾病進展。這類藥物的研制和開發方興未艾，新藥層出不窮，對認知功能和行為都有一定改善，認知功能評分也有所提高。按益智藥的藥理作用可分為作用于神經遞質的藥物、腦血管擴張劑、促腦代謝藥等類，各類之間的作用又互有交叉。膽堿能系統阻滯能引起記憶、學習的減退，與正常老年的健忘癥相似。如果加強中樞膽堿能活動，則可以改善老年人的學習記憶能力。因此，膽堿能系統改變與AD的認知功能損害程度密切相關，即所謂的膽堿能假說。擬膽堿治療目的是促進和維持殘存的膽堿能神經元的功能。這類藥主要用于AD的治療。

腦代謝賦活藥物也被用于治療老年癡呆，而且此類藥物的作用較多而復雜，主要是擴張腦血管，增加腦皮質細胞對氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促進腦細胞的恢復，改善功能腦細胞，從而達到提高記憶力目的。但因AD在發病階段、癡呆程度、腦功能損傷、遺傳因素和存在于個體間反應差異。目前治療老年癡呆的藥物有他克林、多奈哌齊、加蘭他敏、石衫堿甲、促代謝藥物、抗氧化劑、抗淀粉樣蛋白等

FGF21是2000年由Nishimura等從小鼠胚胎中分離出的新成員，并發現人類的FGF2/基因位于19染色體上，人的FGF21的氨基酸序列與小鼠的FGF21有75％的同源性。成纖維細胞生長因子是一類信號蛋白家族，可通過旁分泌、內分泌、自分泌的方式發揮作用由于缺乏結合域，FGF21以內分泌的方式發揮作用，而不同于成纖維細胞生長因子家族中的其他成員的自分泌方式。FGF21主要表達于肝臟、脂肪和胰腺，白色和棕色脂肪組織、骨骼肌、胸腺及內皮細胞中也是其表達的重要場所同。FGF21在肝臟的表達受過氧化物酶體增殖物激活物受體a(peroxisomal proliferators activatedreceptor a,PPARa)控制，FGF21在脂肪組織中的表達受過氧化物酶體增殖物激活物受體(peroxisomalproliferatorsactivated receptory,PPARy)控制。除此之外，FGF21在心臟及微血管也有表達。一系列的研究表明，FGF21對于心肌肥厚、心房顫動、舒張型心力衰竭、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、急性心肌梗死、急性腎損傷的病理過程都有一定的影響。但是，現有技術未揭示FGF21對于腦神經損傷，特別是老年癡呆具有緩解作用，而本發明正是基于這一發現才得以完成。