[發明專利]制備考布曲鈣的方法

在審

• 申請號: 202110242281.1
• 申請日: 2021-03-04
• 公開（公告）號: CN113354594A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 李鐘洙;尹大明;李秉宇
• 申請（專利權）人: 株式會社ENZYCHEM生命科學
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02;C07D405/04
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司 11243
• 代理人: 鐘海勝;宋琴芝

本發明提供一種生產考布曲鈣的方法，該方法包括：將氯化鋰和4,4?二甲基?3,5,8?三雙環[5,1,0]辛烷與由下式1表示的1,4,7,10?四氮雜環十二烷反應，以得到由下式2表示的考布曲鈣中間體；將由式2表示的考布曲鈣中間體與氯乙酸反應，以得到由下式3表示的布醇；將由式3表示的布醇與鈣離子反應，以得到下式4表示的考布曲鈣。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2020年3月6日提交的韓國專利申請第10-2020-0028549號的優先權，其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明涉及一種制備考布曲鈣的方法，更具體地，涉及一種制備在制備MRI造影劑釓布醇注射劑中使用的考布曲鈣的方法。

背景技術

在世界各地的含釓的造影劑領域中，釓布醇以商品名Gadovist或Gadavist進行銷售。

在這種含釓造影劑的情況下，發現以鈣絡合物的形式施用過量的絡合物形成配體是有利的。在此，鈣絡合物的作用是防止制備后從釓布醇中釋放出游離的釓，從而解決由釓陽離子的毒性引起的腎病性全身纖維化(NSF)的安全性問題。

考布曲鈣的合成方法在文獻(無機化學(Inorg.Chem.)1997,36,6086-6093)中有詳細描述。然而，盡管可以通過上述文獻的方法獲得純度為90-95％的材料，但這沒有達到配制所需的純度。

采用離子交換樹脂通過布醇的兩性離子純化來進一步純化2,2,2-(10-1,3,4-三羥基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(下文中為“布醇(butrol)”)是不易的，并且無法通過pH調節進行結晶，因此也無法通過結晶進行純化。

在終止反應并通過離子交換柱純化后，可通過結晶獲得高純度(99.6％)的中性釓絡合物釓布醇，但由于殘留的酸性官能團，使得考布曲鈣的純化問題難以解決。因此，從純度角度上，已知直接由布醇制備考布曲鈣的方法是不合適的。

根據拜耳(Bayer)注冊的韓國專利第10-1057939號，已知已經獲得的釓布醇被選擇為起始原料并被絡合，然后除去游離的釓以制備高純度的布醇，然后與鈣絡合制備考布曲鈣，以制備高純度的考布曲鈣。然而，在上述方法中使用的用于分解的草酸是有毒的，因此其使用受到限制。另外，通過在陽離子交換樹脂上吸附和解吸附布醇的過程，除去其他雜質以獲得高純度的布醇，然后使其與鈣離子反應以獲得考布曲鈣。這一系列過程不經濟，并且過程也很復雜。

根據ST制藥株式會社(ST Pharm Co.,Ltd.)已注冊的韓國專利第10-1693400號，已知將釓布醇中間體3-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丁烷-1,2,4-三醇四鹽酸鹽用作起始原料，并將其引入溴乙酸叔丁酯中。在脫保護處理后，通過樹脂純化獲得高純度的布醇，然后通過與鈣離子反應獲得考布曲鈣。然而，在上述方法中使用溴乙酸叔丁酯的情況下，對人體有害并且價格很高。另外，由于添加了脫保護劑工藝，因此并不經濟，且該工藝變得復雜。

因此，需要開發一種生產考布曲鈣的方法，該方法對人體的危害較小且對環境無害，通過去除樹脂純化和脫保護過程而經濟，并且通過簡化的方法獲得高純度。

發明內容

技術目的

因此，本發明的目的是通過使用環烷(其是比常規原料更便宜的原料)作為起始原料、通過納米過濾器(納米過濾)工藝進行純化而具有高純度。整個制備過程簡單，且可以經濟地生產考布曲鈣。

本發明的另一目的是相比于使用釓布醇作為起始原料的通常已知方法而言是經濟的。本發明不使用對人體有害的材料，例如草酸，因此提供了一種更安全地制備考布曲鈣的方法。

技術方案