[發明專利]一種抗EGFR scFv::FTH1/FTH1蛋白納米粒子的應用

在審

• 申請號: 202110242059.1
• 申請日: 2021-03-04
• 公開（公告）號: CN112979827A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 曹旭妮;李子慧;陳慧
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;黃益澍

本發明公開了一種抗EGFR scFv::FTH1/FTH1蛋白納米粒子在制備抗三陰性乳腺癌的制劑中的應用，所述抗EGFR scFv::FTH1/FTH1蛋白由抗EGFRscFv::FTH1蛋白和FTH1蛋白復合而成。與商業化抗EGFR單克隆西妥昔單抗相比，在相同的給藥劑量下能夠更優地下調EGFR及其信號通路，對表達EGFR的腫瘤細胞的增殖以及荷瘤小鼠腫瘤的生長有更顯著的抑制效果，因而表現出更好的抗腫瘤功效，并且在生物體內具有較高的安全性，其為基于EGFR靶點的蛋白類納米藥物的應用提供了廣闊的前景。

技術領域

本發明屬于納米生物醫學領域，涉及一種抗EGFR scFv::FTH1/FTH1蛋白納米粒子的應用，特別涉及一種抗EGFR scFv::FTH1/FTH1蛋白納米粒子在制備抗三陰性乳腺癌的制劑中的應用。

背景技術

乳腺癌(Breast Cancer，BC)是最常見的惡性腫瘤之一，也是全世界女性因癌癥而致死的主要原因。三陰性乳腺癌(TNBC)約占所有乳腺惡性腫瘤的10-20％，這種組織學亞型缺乏孕激素受體(PR)和雌激素受體(ER)的表達，并且也不表達人表皮生長因子2(HER2)。鑒于缺乏這些靶向受體，化學療法仍是TNBC的標準治療方法，其他可以選擇的治療方案非常有限。在乳腺癌患者中，TNBC患者通常預后不良，因為它具有高度的轉移性和侵襲性，患者的5年存活率非常低。

近年來有研究表明，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)作為ErbB家族成員之一，在響應細胞外信號和通過效應通路啟動下游信號級聯中發揮重要作用，并可促進腫瘤發生和癌癥進展。大約50％的TNBC患者中EGFR受體表達上調。與其他乳腺癌亞型相比，對TNBC特異的EGFR蛋白的過表達，通常會增加這類癌細胞對常規療法的耐藥性。EGFR在結構上由細胞外配體結合結構域，跨膜區，酪氨酸激酶結構域和含有受體自磷酸化位點的無結構C末端尾巴組成。通常表皮生長因子(EGF)等配體與EGFR的胞外結構域結合，引起構象變化，從而促進與ErbB家族成員的同二聚和異二聚化。二聚化誘導受體的酪氨酸激酶活性的激活，導致EGFR細胞內部分C末端的五個特定酪氨酸(Tyr)殘基(Tyr1173、1148、1086、1068和992)自磷酸化，而Tyr 1068是主要的自磷酸化位點；磷酸化的酪氨酸殘基充當銜接蛋白的?？课稽c，銜接蛋白將受體連接到下游信號通路，包括Ras/Raf/MEK/ERK1/2，以實現細胞遷移，增殖和存活等的調控。因此，提示EGFR途徑的激活仍然是TNBC中的主要藥物靶標，抑制這種受體可能會增強TNBC治療的功效。

然而，在自然界中EGFR受體有很多配體，比較典型的有表皮生長因子(EGF)和雙調蛋白，它們都可以與EGFR結合，但是由于結合的強度和作用方式等不同，所引起下游的信號通路差別很大，導致其生物效應差別也很大。因此，以EGFR為靶點的藥物開發是非常困難的。雖然看似許多藥物有著相同的作用機制，但是其藥物因為不同的空間結構、與靶點的親和力、以及作用的方式的不同，其抑制的信號通路差別較大，導致其藥效和安全性也不同。例如：西妥昔單抗(Cetuximab)作為研究最廣泛、臨床最認可的嵌合單抗，可特異性抑制EGFR。許多臨床研究顯示，在不同的腫瘤類型中，西妥昔單抗均顯示出抗腫瘤的效果。其目前已被FDA批準用于治療轉移性結直腸癌和晚期頭頸部細胞瘤。對于TNBC的治療，在臨床前研究中，Cetuximab已顯示與化學療法或酪氨酸激酶抑制劑聯合，能抑制TNBC腫瘤的生長，但在單獨給藥Cetuximab時，靶向治療TNBC并沒有明顯的療效。此外，還出現了皮疹和肺炎等副作用，進一步限制了西妥昔單抗等靶向EGFR抗體的臨床用藥。進一步證明，特異性結合受體的配體，在實際應用過程中可能療效有限，甚至沒有療效。這也是臨床上缺乏有效治療癌癥的藥物的主要原因之一，因此有必要進一步發展相關的治療TNBC的藥物。

發明內容