[發明專利]一種兼具長波長和高量子產率的AIE分子結構、組合物、納米粒子及其應用

在審

• 申請號: 202110240464.X
• 申請日: 2021-03-04
• 公開（公告）號: CN113698364A
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發明（設計）人: 丁丹;高賀麒;章經天
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D293/12
• 分類號: C07D293/12;A61K31/41;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京智慧亮點知識產權代理事務所(普通合伙) 11950
• 代理人: 劉哲源

本發明AIE材料合成領域，具體涉及一種兼具長波長和高量子產率的AIE分子結構、組合物、納米粒子及其應用。所述AIE分子結構為通式(I)所示的化合物及其所有可能的異構體或其鹽或水合物或螯合物。有益效果在于：提供一種新的AIE分子，兼具長波長和高量子產率的特點；納米粒子低生物毒性，用作腫瘤細胞標記探針；制備的納米粒子可以穩定、均勻的分散在水體系中長達7天以上。

技術領域

本發明AIE材料合成領域，具體涉及一種兼具長波長和高量子產率的AIE 分子結構、組合物、納米粒子及其應用。

背景技術

近年來，熒光生物成像技術由于具有高靈敏度、成像速度快、實時成像、高生物安全性、檢測便捷、成本低等優勢，在生物成像領域發展迅速。與其它分子成像技術相比，熒光生物成像技術可以非侵入性實時腫瘤診斷和成像引導腫瘤切除手術，輔助外科醫生靈敏、準確地檢測和切掉微小的腫瘤，使腫瘤手術的治療效果顯著提高。雖然包括熒光蛋白、無機量子點和碳納米管和有機小分子染料等在內的熒光染料迅速發展，但是各種材料都存在自身局限性，如熒光蛋白容易被酶和激光輻照降解；無機材料生物副作用大等。而有機染料因其種類豐富、易修飾、生物相容性好等優點，具有良好的應用前景。然而，在活體成像應用中，要求染料具有高亮度、高對比度的特性。因此，具有組織穿透性高、細胞損傷低、生物自體熒光干擾小等優勢的遠紅/近紅外(FR/NIR)發射(＞650nm)的熒光染料，展現出巨大的應用潛力。目前，一些傳統的有機小分子染料已經被開發出來并用在光介導的生物醫學臨床應用中，如食品藥品管理局(FDA)批準的吲哚菁綠和亞甲基藍等，更是凸顯了有機小分子染料在臨床轉化和實際應用中的潛力。

然而，傳統小分子材料仍存在著諸多問題，如水體系中易降解、光穩定性差、斯托克斯位移小、腫瘤積蓄性差等，尤其是傳統的有機小分子染料往往具有平面分子結構。有機小分子染料由于其疏水性往往會在生物水環境中產生聚集，聚集體內的分子間相互作用(如π-π堆積)，極大地阻礙了電子激發態的輻射衰減，產生聚集引起淬滅(ACQ)效應，如卟啉類染料和尼羅紅等，導致熒光染料在生物活體應用中的發射效率、靈敏度和有效性大幅降低，限制了實際應用[13]。因此，開發出聚集態下具有高量子產率(QY)、大斯托克斯位移，穩定性好的近紅外熒光染料仍是一個挑戰。

2001年，唐本忠等首次提出的“聚集誘導發光(AIE)”概念，為解決這一問題開辟了新的途徑。與ACQ有機染料相反的是，聚集誘導發光體(AIEgen) 通常具有周邊苯基單元作為分子螺旋槳結構。因此，AIEgen在溶解狀態下，激發態電子由于分子內運動(如周邊苯環旋轉)而傾向于非輻射耗散，導致沒有熒光或熒光很弱；反之，在聚集狀態下，AIEgen因其具有扭曲的三維分子結構，減少了分子間的相互作用；并且由于分子內運動/旋轉受限(RIM/RIR)，抑制激發態能量的非輻射耗散，導致產生強烈的熒光。

AIEgen的出現解決了傳統熒光材料的大部分問題。盡管許多研究小組已經證明了AIEgen在生物成像領域的獨特優勢，但大多數AIEgen是疏水的或不穩定的導致在生物水體系中難以應用。為了克服這些障礙，研究人員廣泛采用PEG-b-PPG-b-PEG(F127)或1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基-(聚乙二醇)-2000](MPEG2000-DSPE)作為摻雜基質共組裝制備生物相容性納米顆粒(NPs)，該方法可以便捷地提高AIEgen的水分散穩定性和光熱穩定性。同時，由于納米顆粒獨特的高滲透/滯留的“被動”腫瘤靶向能力，使負載AIEgen的納米粒子用于體內癌癥診斷成為可能。

要獲得具有遠紅/近紅外發射的AIE納米粒子，研究人員常采用D-π-A、 D-A-D或A-D-A方式將電子供體和受體部分連接成一個分子，并且所使用的受體部分必須具有低的能隙。然而，這種低能隙有機材料通常表現出比短發射波長熒光團更低的量子產率。因此，盡管最近已有大量新型AIEgen被報道，開發出兼具長波長和高量子產率的染料也具有挑戰性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種兼具長波長和高量子產率的AIE 分子結構，不需要制成納米粒子，能夠直接將AIE化合物標記在特異性蛋白上形成的檢測試劑。