[發明專利]一種瑞德西韋的制備方法

有效

• 申請號: 202110237679.6
• 申請日: 2021-03-04
• 公開（公告）號: CN112979736B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 陳本順;石利平;萬新強;徐春濤;朱萍;仲召亮;邱磊;江濤
• 申請（專利權）人: 南京歐信醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07H19/23
• 分類號: C07H19/23;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 張紅艷

本發明涉及醫藥中間體技術領域，尤其是一種瑞德西韋的制備方法，其合成路線為：包括以下步驟：1)將化合物I與化合物II在路易斯酸和堿的存在下進行反應，得到化合物III；2)將化合物III與化合物IV在羥基活化劑和堿的存在下進行反應，得到化合物V。本發明有效的解決了現有技術中合成路線步驟繁瑣、不易純化、存在基因毒雜質的風險等問題。同時，整條路線反應條件溫和、操作方便，收率及純度高，適合工業化大規模生產。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體領域，具體領域為一種瑞德西韋的制備方法。

背景技術

瑞德西韋(Remdesivir)，是吉利德化學在研藥品。瑞德西韋是一種核苷類似物，具有抗病毒活性，在HAE細胞中，對ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值為74nM，在延遲腦腫瘤細胞中，對鼠肝炎病毒的EC50值為30nM。

目前，國內外合成瑞德西韋的工藝，大致有兩條路線，具體如下：

(1)原研廠家吉利德的專利WO2016069826A1采用的路線是：以(3R,4R,5R)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇為起始原料，經氧化、加成、取代、拆分、脫芐、保護、取代，最后拆分得到瑞德西韋。該路線選擇性較差，只能通過手性柱進行純化，不適合工業化生產。

(2)《Nature》2016年(Warren T K,Jordan R,Lo M K,et al.Therapeuticefficacy of the small molecule GS-5734against Ebola virus in rhesus monkeys[J].Nature,2016,531(7594):381-385.)報道了第二代合成方法，實驗室可放大到百克級。共6步反應，收率分別為40％、85％、86％、90％、70％和69％。該路線是對前一路線進行了優化，在氰基取代步驟時，通過加入三氟甲磺酸使得到的產物異構體比例為95：5，三氟甲磺酸大大提高了希望的β-anomer的比例，后續通過重結晶可以進一步提高手性純度。但該方法增加了上保護基和脫保護基步驟，并且使用了有基因毒性的硝基取代物，增加了出現基因毒雜質的風險。

發明內容

為了解決上述技術中存在的問題，本發明的目的在于提供一種反應條件溫和、操作簡單、收率及純度高、生產安全且適合工業化大規模生產的瑞德西韋的制備方法。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種瑞德西韋的制備方法，其合成路線如下：

其中，R基團選自中的任意一種；X為Cl、Br、I中的任意一種；

具體包括以下步驟：

(1)將化合物I與化合物II在路易斯酸和堿的存在下，在溶劑中進行反應，得到化合物III；

(2)將化合物III與化合物IV在羥基活化劑和堿的存在下，在溶劑中進行反應，得到化合物V。

進一步的，所述步驟(1)中，所用路易斯酸為氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵、四氯化錫中的任意一種。

進一步的，所述步驟(1)中，所用堿為三乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙胺、叔丁醇鉀中的任意一種。

進一步的，所述步驟(1)中，所用溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺中的至少一種。

進一步的，所述步驟(1)中，反應溫度為20-50℃。

進一步的，所述步驟(2)中，所用羥基活化劑為甲基磺酰氯或對甲基苯磺酰氯。