[發明專利]β-咔波啉類GSK3β/DYRK1A雙重抑制劑及其制備方法和抗阿爾茲海默病的應用

有效

• 申請號: 202110237517.2
• 申請日: 2021-03-04
• 公開（公告）號: CN113072552B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發明（設計）人: 趙慶春;劉文武;劉欣;蔣曉文;丁懷偉;許子華;劉文杰
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍北部戰區總醫院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61K31/444;A61P25/28
• 代理公司: 沈陽智龍專利事務所(普通合伙) 21115
• 代理人: 宋鐵軍;王聰耀

本發明公開了一種通式I所示的β?咔波啉類GSK3β/DYRK1A雙重抑制劑及其制備方法和抗阿爾茲海默病的應用，本發明的新型β?咔波啉衍生物具有GSK3β/DYRK1A雙重抑制活性，并提供所述β?咔波啉類衍生物作為GSK3β/DYRK1A雙重抑制劑的制備方法，同時還指出β?咔波啉類衍生物在制備治療阿爾茲海默病藥物中的應用。該類β?咔波啉衍生物可為發現新的AD治療藥物提供理論依據。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成與醫藥應用技術領域，具體涉及β-咔波啉類GSK-3β/DYRK1A雙重抑制劑及其制備方法和抗阿爾茲海默病的用途。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種常見的進行性神經退行性疾病，臨床表現為記憶功能的進行性衰退、認知功能障礙、語言及社交功能減退，乃至人格改變及生活能力喪失等癥狀。由于對其病理生物學的分子基礎認識有限，至今尚無有效的治療方法。如果近年沒有有效藥物被發現，將給社會帶來沉重的醫療負擔。當前，美國食品藥物監督管理局(FDA)批準用于治療A D的藥物只有膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體非競爭性拮抗劑。而這些藥物僅能緩解輕中度AD，無法阻止疾病的進展。

AD的發病機制復雜，往往涉及多個相互關聯的因素。隨著抗AD藥物發現的持續失敗，引發了人們對經典范式“一種藥物，一種靶點，一種疾病”的質疑，而多靶點藥物的開發似乎是恢復復雜疾病網絡和抗AD的最佳方法。近年來，MTDLs的開發已成為設計新型抗AD藥物的熱門研究領域之一，涉及的靶標包括糖原合成激酶3β(Glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)，雙底物特異性酪氨酸磷酸化調節激酶A(Dual specificity tyrosinephosphorylation regulated kinase 1A，DYRK1A)，乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)等。

糖原合成激酶3β(Glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，其在中樞神經系統中最為豐富，表達水平隨著年齡的增長而增加，其在AD患者的大腦中過度活躍，是抗AD治療的一個經典靶點。越來越多的研究表明：一方面，GSK-3β介導tau蛋白的過度磷酸化，使神經纖維纏結增多從而產生神經毒性；另一方面，GSK-3β的激活可調節APP的裂解并介導β-分泌酶過度激活，從而參與AD腦內Aβ的形成和積累，并參與大腦老化。除此之外，GSK-3β激活引起tau蛋白的過度磷酸化，還可使微管蛋白解聚，影響軸突運輸功能，并能促進乙酰膽堿酯酶的表達，進而使乙酰膽堿含量大量降低，影響認知功能。

雙底物特異性酪氨酸磷酸化調節激酶A(Dual Specificity TyrosinePhosphorylation Regulated Kinase 1A，DYRK1A)位于哺乳動物21號染色體，主要參與大腦生長、神經元發育、突觸傳遞等過程，但過度活躍被證明與認知障礙和AD的早期發作有關。隨著對DYRK1A的認識，發現DYRK1A在散發性AD患者中的表達異常高。迄今為止，在tau蛋白上有11個不同的絲氨酸/蘇氨酸殘基可以被DYRK1A磷酸化。這種異常的磷酸化導致軸突運輸的喪失，并促進tau自身聚集和纖維化，此外，DYRK1A還通過穩定tau的mRNA編碼進而增強tau的表達。這些廣泛的研究表明DYRK1A可作為一個潛在的藥物靶點來改善AD人群的認知缺陷，DYRK1A的抑制可為治療AD提供了一種新的治療方法。