[發(fā)明專(zhuān)利]硫辛酸膽堿酯鹽的藥物組合物及使用其的治療方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110237490.7
• 申請(qǐng)日: 2021-03-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113387923A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李在興;L·M·維科爾;朱汀瀅;C·布赫爾;D·弗盧巴徹爾;J·F·克魯格;J·S·沃特曼;M·戈什;J·D·福奇;C·R·麥卡利斯特
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D339/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D339/04;A61K31/385;A61P27/02;A61P27/12;C07C303/32;C07C309/30
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

1.一種硫辛酸膽堿酯甲苯磺酸鹽，其具有以下結(jié)構(gòu)：

2.一種(R)硫辛酸膽堿酯甲苯磺酸鹽，其具有以下結(jié)構(gòu)：

具有至少90％對(duì)映體過(guò)量的R異構(gòu)體。

3.一種硫辛酸膽堿酯苯磺酸鹽，其具有以下結(jié)構(gòu)：

4.一種(R)硫辛酸膽堿酯苯磺酸鹽，其具有以下結(jié)構(gòu)：

具有至少90％對(duì)映體過(guò)量的R異構(gòu)體。

5.一種硫辛酸膽堿酯3，4-二羥基苯甲酸鹽，其具有以下結(jié)構(gòu)：

6.一種(R)硫辛酸膽堿酯3，4-二羥基苯甲酸鹽，其具有以下結(jié)構(gòu)：

具有至少90％對(duì)映體過(guò)量的R異構(gòu)體。

7.一種硫辛酸膽堿酯(LACE)甲苯磺酸鹽的晶體形式A，其特征在于，X射線衍射圖在選自21.9、24.9、25.9、26.7、27.1、30.4、和32.1±0.2°2θ的2θ值處具有三個(gè)或更多個(gè)峰。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的LACE甲苯磺酸鹽的晶體形式A，其特征在于，X射線衍射圖在選自11.4、15.2、18.4、19.0、19.4、19.8、21.9、22.9、24.9、25.9、26.7、27.1、29.6、30.4、32.1±0.2°2θ的2θ值處具有四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、或七個(gè)峰。

9.一種LACE甲苯磺酸鹽的晶體形式A，其具有與圖4中所示的X射線粉末衍射圖基本上相同的X射線衍射圖。

10.一種硫辛酸膽堿酯(LACE)甲苯磺酸鹽的晶體形式B，其特征在于，X射線衍射圖在選自7.7、20.7、21.4、24.3、和25.37±0.2°2θ的20值處具有三個(gè)或更多個(gè)峰。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的LACE甲苯磺酸鹽的晶體形式B，其特征在于，X射線衍射圖在選自7.7、20.7、21.4、24.3、和25.37±0.2°2θ的2θ值處具有四個(gè)或五個(gè)峰。

12.一種LACE甲苯磺酸鹽的晶體形式B，其具有與圖8中所示的X射線粉末衍射圖基本上相同的X射線衍射圖。

13.一種硫辛酸膽堿甲苯磺酸鹽組合物，其包含基于所述組合物的重量至少90重量％的根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶形式B。

14.一種制備根據(jù)權(quán)利要求7-9所述的LACE甲苯磺酸鹽的晶體形式A的方法，所述方法包括將抗溶劑添加到LACE甲苯磺酸鹽的溶液中，以使LACE甲苯磺酸鹽結(jié)晶為晶體形式A。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述LACE甲苯磺酸鹽的溶液處于約25℃。

16.一種LACE甲苯磺酸鹽的晶體形式A，其通過(guò)將抗溶劑添加到LACE甲苯磺酸鹽的溶液中，以使LACE甲苯磺酸鹽結(jié)晶為晶體形式A而制得，任選地，其中所述LACE甲苯磺酸鹽的溶液處于約25℃。

17.一種制備根據(jù)權(quán)利要求10-12所述的LACE甲苯磺酸鹽的晶體形式B的方法，所述方法包括將LACE甲苯磺酸鹽的溶液或懸浮液冷卻至低于10℃，以使LACE甲苯磺酸鹽結(jié)晶為晶體形式B。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，所述方法包括將LACE甲苯磺酸鹽的溶液或懸浮液冷卻至低于4℃，以使LACE甲苯磺酸鹽結(jié)晶為晶體形式B。