[發明專利]一種腦靶向類脂納米囊載藥系統及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110235658.0
• 申請日: 2021-03-03
• 公開（公告）號: CN115006369B
• 公開（公告）日: 2023-08-29
• 發明（設計）人: 陸柏益;吳禮鵬;楊開來;黃偉素;高溯楠;陳思琪;孫宇豪;徐濤;柳巖;陳祁
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K45/00;A61K47/54;A61K47/69;A23K20/121;A23K20/111;A23K20/195;A23K20/158;A61P25/28;A61P39/06
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 韓聰

本發明公開了一種腦靶向類脂納米囊載藥系統及其制備方法和應用，屬于靶向給藥技術領域。所述腦靶向類脂納米囊載藥系統，包括包載藥物X的類脂納米囊，所述類脂納米囊的組成包括：卵磷脂、中鏈甘油三酯和聚乙二醇12羥基硬脂酸酯，所述類脂納米囊表面修飾有表沒食子兒茶素沒食子酸酯EGCG。該載藥系統以類脂納米囊為載體，以EGCG作為靶向材料，利用EGCG與腦神經內皮細胞表面的大麻素1型受體的特異性結合，實現腦靶向的作用。該載藥系統可以明顯提高神經保護藥物的血腦屏障透過能力、提高其抗阿爾茨海默病作用和延緩衰老的作用。除此之外，該載藥系統還可用于寵物食品，提高老年寵物的認知能力。

技術領域

本發明屬于靶向給藥技術領域，具體而言，涉及一種腦靶向的載藥系統及其制備方法和應用。

背景技術

隨著人類社會老齡化，腦部疾患的發病率逐年上升。目前，全世界約有15億人患有不同程度的中樞神經系統疾病，這已經成為危害人類生命和健康的重大疾病。據統計，我國65歲以上人群中，神經退行性疾病的患病率已經超過5％。另外，隨著社會發展，寵物飼養已經成為居民消費的新亮點，但是寵物壽命較短，一般寵物狗或貓的壽命約為10年左右，進入老年期的寵物容易出現老年癡呆，反應不靈敏等癥狀。目前，對神經退行性疾病尚缺乏有效的治療藥物和方法。

血液系統與腦組織之間存在一種屏障系統—血腦屏障(blood?brain?barrier)，血腦屏障(BBB)是由大腦微血管內皮細胞、毛細管基底膜、星形細胞末端和周皮細胞組成，這些細胞具有維持神經元微環境的穩定性和調節血管，溶解纖維蛋白和平衡體內組織等功能。BBB作為血液循環與中樞神經系統之間特殊的生物屏障，它保護大腦免受血源性病原體如病毒，細菌，寄生蟲等毒素的侵害，嚴格限制流體和離子的進入以確保中樞神經系統的最佳狀態。但同時也限制了多數藥物的腦內轉運。據統計，目前臨床使用的藥物中，約有98％的小分子化合物和幾乎100％的大分子藥物，包括蛋白多肽和基因藥物都難以入腦，這嚴重阻礙了腦腫瘤、帕金森、阿爾茨海默病等嚴重威脅人類健康的中樞神經系統疾病的臨床藥物治療。因此，血腦屏障成為了中樞神經系統疾病藥物治療的瓶頸。

轉運藥物通過血腦屏障的研究受到了廣泛的關注。物質透過BBB主要通過以下5中途徑：(1)親水小分子通過緊密連接的被動轉運；(2)親脂物質的跨胞轉運；(3)轉運蛋白介導轉運葡萄糖、氨基酸、膽堿等小分子營養物質；(4)受體介導轉運蛋白質等大分子多肽；(5)通過靜電作用力吸附陽離子物質后胞吞入腦。

為了增強藥物的血腦屏障透過性，人們嘗試了多種策略以增加藥物的腦內遞送。納米材料特別是表面功能化的納米材料，已成為增強藥物從血液到腦的運輸的有效工具。根據藥物透過血腦屏障的機制不同，腦靶向遞藥系統可以分為兩類：①以化學為基礎的腦靶向遞送系統，如制備脂溶性較高的前體藥物和化學藥物遞送系統，藥物主要以被動擴散透過血腦屏障；②以生物學為基礎的腦靶向遞藥系統，藥物主要以受體、吸附或轉運體介導的方式實現跨血腦屏障轉運。

ApoE修飾包載白藜蘆醇的固體脂質納米粒后，白藜蘆醇通過體外血腦屏障的能力提高了1.8倍。用山榆酸甘油酯，吐溫-80和聚乙烯醇制成負載白藜蘆醇的固體脂質納米粒，可以使白藜蘆醇在腦內的濃度提高5倍。用轉鐵蛋白修飾負載有α-倒捻子素的脂質體后，可以提高腦神經細胞對α-倒捻子素的攝取率，提高α-倒捻子素的入腦濃度，提高藥效。但目前尚未有通過納米遞送系統提高苯乙醇苷類物質腦靶向性的報道。

類脂納米囊(LNCs)具有不含有機溶劑，能量低，性質較穩定，易吸收等特點，同時，類脂納米囊的包封率較高，載藥性能良好。LNCs的結構由類脂構成的囊核和表面活性劑構成的囊殼組成。LNCs由油、水、表面活性劑及助表面活性劑組成，常用的油相有辛酸/葵酸甘油三酯，軟脂酸乙酯等，水相多為氯化鈉水溶液，乳化劑多用卵磷脂，吐溫80等。表面活性劑常用十二烷酸，聚乙二醇12羥基硬脂酸酯等。最常用的類脂納米囊制備方法是相轉變溫度法，需要往復循環數次的升溫降溫(90℃—60℃)的過程，但是一些具有神經保護作用的化合物在高溫下容易降解。因此，需要溫和的條件來制備類脂納米囊。