[發明專利]一種5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸雜質的制備方法

有效

• 申請號: 202110232240.4
• 申請日: 2021-03-03
• 公開（公告）號: CN112778151B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 駱棟平;沈偉藝;何小兵;年四昀;潘建滿;孫學超
• 申請（專利權）人: 浙江司太立制藥股份有限公司;江西司太立制藥有限公司
• 主分類號: C07C229/62
• 分類號: C07C229/62;C07C227/16;C07C227/42
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明涉及一種式(1)5?氨基?2,4,6?三碘?1,3?苯二甲酸雜質成分5?氨基?2,4?二碘?1,3?苯二甲酸的制備方法。通過對5?氨基?2,4,6?三碘?1,3?苯二甲酸雜質的制備，為5?氨基?2,4,6?三碘?1,3?苯二甲酸雜質的定性及定量分析提供標準品，從而提高5?氨基?2,4,6?三碘?1,3?苯二甲酸的產品質量，對保障以5?氨基?2,4,6?三碘?1,3?苯二甲酸為母環結構的非離子型碘造影劑藥物的質量具有重要指導意義。本發明提供了一種快速高效的制備5?氨基?2,4?二碘?1,3?苯二甲酸的方法，填補相關合成領域的空白。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，更具體地說是涉及一種5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸制備過程中的雜質5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸的制備方法。

背景技術

自1895年威廉·倫琴(Wilhelm C.Roentgen)在偶然間發現X-射線顯影以來，X-射線放射成相技術逐漸演變為當代醫學成像的基礎。盡管在過去的幾十年中，超聲波和磁共振成像(MRI)技術在醫學診斷中的應用出現了爆炸性增長，但在所有成像診斷中，仍然有75-80％的病例需要使用X-射線，尤其是CT增強成像，而X-射線造影劑在此類診斷中起到了至關重要的作用。

隨著人們對X-射線造影劑的深入研究，發現高原子序數的元素可用作對比增強劑。1924年，碘化鈉作為第一種水溶性造影劑成功地實現股動脈造影，為碘成為X-射線技術的主要對比劑原子奠定了基礎。X-射線碘造影劑的發展，大致可以分為初期的碘造影劑、離子型造影劑和非離子型造影劑。

目前，非離子型碘造影劑因其含碘量高、水溶性好、等滲、化學性質穩定、生物兼容性良好和不良反應少等優點在醫學診斷上的應用最為廣泛，具有代表性的有碘海醇、碘帕醇、碘佛醇、碘美普爾、碘普羅胺和碘克沙醇等。

上述幾種非離子型碘造影劑均是以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸為基礎化學結構進行修飾而制得。采用5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸作為中間體合成非離子型碘造影劑具有步驟少、產率高、產品純度高等優點，此合成路線被國內外碘造影劑生產廠家普遍采用。

在合成5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的工藝中碘化反應是其關鍵步驟。碘化反應在此過程中分步進行，首先是一碘化反應、二碘化反應，最后才是三碘化反應。當反應至終點時，在反應液中仍會剩余微量的不完全碘化產物，而絕大部分不完全碘化產物為5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸，5-氨基-2-碘-1,3-苯二甲酸幾乎不存在。

在醫藥(原料藥、中間體)生產中，對醫藥起始物料、中間體的純度及含量要求都很高，無論起始物料還是中間體均需要符合相應的質量標準。5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸作為5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的關鍵反應中間體，在產品檢測中被認定為雜質，但國內外對其在5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸的檢測分析中均未有明確的質量標準。

主要原因有以下兩點：首先是目前為止國內外均沒有專屬地合成5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸的文獻報道，沒有制備方法可參考，增大了制備難度；再則是分離困難，若是從反應母液中分離純化，因其溶解度、分離度等問題導致分離純化困難。

5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸作為相關物質，在5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸質量研究、分析方法研究、分離純化工藝研究等方面均有使用需求，所以開發簡便高效地合成5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸的方法無論是在理論上還是實際應用上都具有重要意義。

發明內容

本發明所述制備的雜質為在5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸制備過程中分離出的一種雜質化合物，即5-氨基-2,4-二碘-1,3-苯二甲酸，該雜質為不完全碘代副產物，與5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸具有極其相似的結構及性質，增加了分離純化的難度，且目前為止尚未有該雜質的制備報道。