[發(fā)明專利]抗RNA病毒藥物及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110232121.9
• 申請日: 2021-03-02
• 公開（公告）號(hào): CN113813258A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李洪林;徐可;李詩良;朱麗麗;趙振江
• 申請（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué);武漢大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/426
• 分類號(hào): A61K31/426;A61K45/06;A61P31/14;A61P31/16;A61P31/18;A61P31/20;A61P31/22
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

本發(fā)明涉及新型噻唑類衍生物在治療RNA病毒感染以及制備治療RNA病毒感染的藥物中的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及下式I所示的化合物、含有下式I化合物的藥物組合物在治療RNA病毒感染以及制備治療冠狀病毒感染的藥物中的用途：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域；具體地說，本發(fā)明涉及新型的噻唑類衍生物在制備治療RNA 病毒感染的藥物以及在治療RNA病毒感染中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

病毒利用宿主細(xì)胞內(nèi)完成自身的繁殖，通過吸附、侵入、復(fù)制、成熟以及釋放5個(gè)過程感染宿主細(xì)胞，嚴(yán)重影響人體健康。

冠狀病毒是一類有包膜的單股正鏈RNA病毒。國際病毒學(xué)分類委員會(huì)于2012年將冠狀病毒分為α、β、γ和δ等4大類。目前共發(fā)現(xiàn)7種可以感染人類的冠狀病毒，分別是人冠狀病毒229E(HCoV-229E)、人冠狀病毒NL63(HCoV-NL63)、人冠狀病毒OC43(HCoV-OC43)、人冠狀病毒HKU1(HCoV-HKU1)、嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)及中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERSCoV)和新型冠狀病毒(COVID-19(Corona virus Disease))。其中， SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV是目前發(fā)現(xiàn)的人高致病性冠狀病毒，給人類健康帶來了嚴(yán)重危害。

目前，防治病毒病主要依賴于疫苗和藥物。疫苗本身具有一定的局限性：免疫接種率低，很難產(chǎn)生有效的群體免疫；對高危人群很難產(chǎn)生有效的免疫力，如老年人、免疫缺陷人群；由于病毒RNA聚合酶缺少翻譯后校正機(jī)制，因此面對病毒持續(xù)突變時(shí)需不斷進(jìn)行新疫苗的研制，同時(shí)在快速流行早期難以在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生足夠數(shù)量的新疫苗。

抗病毒藥物研究仍然是抗病毒研究領(lǐng)域的熱門話題。常用抗病毒藥物主要包括化學(xué)藥物和中草藥兩大類。不同抗病毒藥物作用機(jī)制不同。病毒在感染初期，抗病毒藥物通過抑制病毒吸附、侵入，阻斷病毒外殼與機(jī)體細(xì)胞表面受體結(jié)合對抗病毒；當(dāng)病毒進(jìn)入細(xì)胞后，抗病毒藥物可通過抑制病毒核酸的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及蛋白合成，從而達(dá)到抗病毒效果；病毒顆粒裝配完成后，抗病毒藥物的又一作用方式是抑制病毒釋放。此外，在機(jī)體抵抗力下降的條件下，病毒容易侵入宿主，此時(shí)抗病毒藥物也可通過增強(qiáng)機(jī)體抵抗力來抗病毒。

抗病毒藥物包括兩種離子通道抑制劑：金剛烷胺，兩種神經(jīng)氨酸酶抑制劑有奧斯他韋和吸入型扎那米韋。但多數(shù)流感病毒對金剛烷胺和奧司他韋均產(chǎn)生了抗藥性，比如。2009 年美國發(fā)生的季節(jié)性H1N1病毒對奧司他韋產(chǎn)生了抗藥性，同時(shí)幾乎所有的H3N2病毒對金剛烷胺具有抗性。

針對正在爆發(fā)的2019-nCoV同樣沒有特效藥，目前推薦的是幾種廣譜抗病毒藥物，包括洛匹那韋/利托那韋和一些中藥制劑。面對目前緊急情況，新型抗病毒藥物的研發(fā)非常必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供新型的、廣譜的具備抗冠狀病毒感染活性的化合物，以便用作冠狀病毒感染的治療藥物。

在第一方面，本發(fā)明提供式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療RNA病毒感染的藥物中的用途：

式中，

R₁選自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基；

R₂獨(dú)立選自：H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、CN、NO₂、羥基、NR^aR^b；

R^a、R^b可獨(dú)立選自H或C1-C6烷基；

R₃選自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；

R₄獨(dú)立選自：H、鹵素；

m為0-4的整數(shù)；