[發明專利]1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰絲氨酸的制備方法

有效

• 申請號: 202110230531.X
• 申請日: 2021-03-02
• 公開（公告）號: CN112979695B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 羅宇;許鑫;王子安
• 申請（專利權）人: 蘇州昊帆生物股份有限公司
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10;C07F9/09
• 代理公司: 北京迎碩知識產權代理事務所(普通合伙) 11512
• 代理人: 張群峰

本發明提供一種1,2?二脂肪酰?sn?甘油?3?磷脂酰絲氨酸的制備方法，包括如下步驟：使(S)?甘油縮丙酮、雙(二異丙基氨基)(三氯乙氧基)膦、N?Troc?絲氨酸芐酯反應并氧化，得到1,2?O?異亞丙基?甘油?3?磷酰?N?Troc?絲氨酸芐酯；使所述1,2?O?異亞丙基?甘油?3?磷酰?N?Troc?絲氨酸芐酯發生水解反應，得到2,3?二羥基丙基?1?磷酰?N?Troc?絲氨酸芐酯；使所述2,3?二羥基丙基?1?磷酰?N?Troc?絲氨酸芐酯與脂肪酸發生縮合反應，得到1,2?二脂肪酰?sn?甘油?3?磷酰?N?Troc?絲氨酸芐酯；使所述1,2?二脂肪酰?sn?甘油?3?磷酰?N?Troc?絲氨酸芐酯發生氫化反應，得到1,2?二脂肪酰?sn?甘油?3?磷酰?N?Troc?絲氨酸；使所述1,2?二脂肪酰?sn?甘油?3?磷酰?N?Troc?絲氨酸發生脫保護反應，得到所述1,2?二脂肪酰?sn?甘油?3?磷脂酰絲氨酸。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰絲氨酸的制備方法。

背景技術

磷脂是一類含磷的脂類化合物的總稱，是構成細胞膜的主要成分，具有重要的生理功能。分子生物學和藥理學的研究發現，磷脂參與了生物體內許多重要的生命活動，如細胞信號傳導，神經細胞信息的傳遞，脂蛋白代謝等。磷脂酰絲氨酸(PS)存在于所有的動物、高等植物以及微生物的生物膜中，是細胞膜磷脂的重要組分之一,它占哺乳類動物腦中全部磷脂的10％～20％，對許多細胞代謝過程有重要的調節作用，尤其是對大腦的記憶力和情緒的穩定起到重要的調節作用。

在脂質體技術領域，磷脂酰絲氨酸是一種重要的陰離子脂質體材料。2009年上市的米伐木肽脂質體注射劑就使用了1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰絲氨酸(DOPS)作為組成脂質體的重要材料。

關于1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰絲氨酸的合成，主要的合成路線有如下兩條：

路線一：以磷脂酰膽堿為原料，在磷脂酶D催化下脫出膽堿得到目標產物，其合成路線如下述式(1)所示。

由于原料磷脂酰膽堿和催化劑磷脂酶D的價格都很昂貴，尤其是催化劑磷脂酶D本身就沒有被工業化規模地生產和銷售，因而該路線沒有工業化生產的潛力。

路線二：以(S)-甘油縮丙酮(Ⅰ)為原料，首先保護羥基，再水解丙酮叉得到二醇中間體，然后與脂肪酸縮合，再脫除伯醇上的保護基得到關鍵中間體二酰甘油，然后再與各種磷試劑和保護的絲氨酸衍生物反應，經脫保護反應得到目標產物。其合成路線如下述式(2)所示。

然而，此方法合成路線較長，反應較為繁瑣，經濟性不佳，生產成本較高。

發明內容

有鑒于此，本發明提供一種1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰絲氨酸的制備方法，該方法具有操作簡便，總收率較高，路線短等特點，更利于工業化的生產。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：

根據本發明實施例的1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰絲氨酸的制備方法，包括如下步驟：

步驟S1，使(S)-甘油縮丙酮、雙(二異丙基氨基)(三氯乙氧基)膦、N-Troc-絲氨酸芐酯反應并氧化，得到1,2-O-異亞丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-絲氨酸芐酯；

步驟S2，使所述1,2-O-異亞丙基-甘油-3-磷酰-N-Troc-絲氨酸芐酯發生水解反應，得到2,3-二羥基丙基-1-磷酰-N-Troc-絲氨酸芐酯；

步驟S3，使所述2,3-二羥基丙基-1-磷酰-N-Troc-絲氨酸芐酯與脂肪酸發生縮合反應，得到1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酰-N-Troc-絲氨酸芐酯；