[發(fā)明專利]一種溫和制備2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110228426.2
• 申請日: 2021-03-02
• 公開（公告）號(hào): CN112920103A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐紅巖;劉紅彥
• 申請（專利權(quán)）人: 康化（上海）新藥研發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07D205/12
• 分類號(hào): C07D205/12
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

1.一種溫和制備2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽的方法，其特征在于：包括以下步驟：（1）環(huán)丁烷-1,1-二羧酸還原成二甲醇；（2）1,1-環(huán)丁烷二甲醇和甲磺酰氯反應(yīng)生成1,1-環(huán)丁烷二甲醇二甲磺酸酯；（3）1,1-環(huán)丁烷二甲醇二甲磺酸酯和2-硝基苯磺酰胺合環(huán)生成2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮雜螺[3.3]庚烷；（4）2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮雜螺[3.3]庚烷在DBU的作用下和十二硫醇反應(yīng)脫除2-硝基苯磺酰基，生成2-氮雜螺[3.3]庚烷；5）2-氮雜螺[3.3]庚烷和Boc₂O反應(yīng)生成Boc-2-氮雜螺[3.3]庚烷，后經(jīng)鹽酸處理得到2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽；反應(yīng)式如下：

。

2.根據(jù)權(quán)利1所述的一種溫和制備2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽的方法，其特征在于：具體反應(yīng)步驟（1）如下：

將環(huán)丁烷-1,1-二羧酸溶于乙醇中，0℃滴加氯化亞砜，滴加完加熱攪拌反應(yīng)，溶劑旋干得到中間體二羧酸二乙酯，再將二羧酸二乙酯溶于乙醚，降到0℃，分批加入四氫鋰鋁，室溫反應(yīng)，經(jīng)后處理得到二甲醇a。

3.根據(jù)權(quán)利1所述的一種溫和制備2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽的方法，其特征在于：具體反應(yīng)步驟（2）如下：將中間體二甲醇a和三乙胺溶于二氯甲烷中，0℃滴加甲磺酰氯，滴加完0℃攪拌反應(yīng)，經(jīng)后處理得到1,1-環(huán)丁烷二甲醇二甲磺酸酯b。

4.根據(jù)權(quán)利1所述的一種溫和制備2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽的方法，其特征在于：具體反應(yīng)步驟（3）如下：將中間體二甲醇二甲磺酸酯b和碳酸鉀，2-硝基苯磺酰胺溶于DMSO中，加熱攪拌反應(yīng)，經(jīng)后處理得到2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮雜螺[3.3]庚烷c。

5.根據(jù)權(quán)利1所述的一種溫和制備2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽的方法，其特征在于：具體反應(yīng)步驟（4）如下：將中間體2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮雜螺[3.3]庚烷c和DBU，十二硫醇溶于DMF中，加熱攪拌反應(yīng)，經(jīng)后處理得到2-氮雜螺[3.3]庚烷d水溶液，直接用于下步上Boc反應(yīng)。

6.根據(jù)權(quán)利1所述的一種溫和制備2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽的方法，其特征在于：具體反應(yīng)步驟（5）如下：將2-氮雜螺[3.3]庚烷d水溶液調(diào)pH 至堿性，再加入四氫呋喃和Boc酸酐，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，經(jīng)后處理得到中間體Boc-2-氮雜螺[3.3]庚烷，再經(jīng)鹽酸氣/乙酸乙酯溶液處理得到2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽e。