[發明專利]Sur1抑制劑與藏花酸或其可藥用鹽聯合作為神經保護劑的用途

在審

• 申請號: 202110227429.4
• 申請日: 2021-03-01
• 公開（公告）號: CN113332437A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 高菲;張雪;曹笑立;黃琪;黃曉星;楊昌永;廖成;張連山
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/202;A61K31/64;A61P25/00;A61P9/10;A61P25/28;A61P9/02;A61P9/06;A61P25/06;A61P29/00;A61P25/24
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本公開涉及Sur1抑制劑與藏花酸或其可藥用鹽聯合作為神經保護劑的用途。具體而言，本公開涉及Sur1抑制劑與藏花酸或其可藥用鹽聯合在制備預防或治療受神經元損傷影響的疾病和病癥的藥物中的用途，尤其是格列本脲與藏紅花酸鈉聯合在制備預防或治療缺血性腦卒中的藥物中的用途。

技術領域

本公開涉及Sur1抑制劑與藏花酸或其可藥用鹽聯合在制備預防或治療受神經元損傷影響的疾病和病癥的藥物中的用途，尤其是格列本脲與藏紅花酸鈉聯合。

背景技術

腦血管病是一種嚴重危害人類健康的疾病，目前已成為人類致殘和死亡的重要原因之一。腦血管病(cerebrovascular disease，簡稱CVD)是指由于腦血管異常導致的腦部病變。“腦卒中”(cerebral stroke)又稱“中風”、“腦血管意外”(cerebralvascularaccident，CVA)，是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的發病率高于出血性卒中。2013年，約有690萬人患有缺血性中風，340萬人患有出血性中風。2015年，約有4240萬人以前曾患過中風，現在還活著。2015年，中風是僅次于冠狀動脈疾病的第二大死亡原因，死亡人數為630萬人(占總死亡人數的11％)，約有300萬人死于缺血性中風，330萬人死于出血性中風。總的來說，三分之二的中風發生在65歲以上的人身上。腦卒中具有發病率高、死亡率高和致殘率高的特點。臨床上治療主要是溶栓、挽救缺血區域(半暗帶)的瀕臨死亡的神經元和促進損傷后神經功能的恢復。防治缺血性腦血管疾病是目前人類迫切需要解決的醫學難題。

格列本脲是磺脲類受體1(sulfonylurea receptor 1,Sur1)的一種選擇性抑制劑，早在20世紀60年代就被用于2型糖尿病患者的治療?；仡櫺匝芯匡@示，在缺血性腦卒中發病后繼續服用磺脲類藥物的糖尿病患者功能轉歸顯著改善，而出血性轉化風險顯著降低，這提示格列本脲對缺血性腦卒中具有神經保護作用。一項格列本脲用于治療大半球腦梗死水腫的研究，目前處于Ⅲ期臨床開發階段。

藏花酸(Crocetin)，又名藏紅花酸、番紅花酸、西紅花酸。Diffusion公司正在進行反式藏花酸鈉(TSC)注射液治療腦卒中適應癥的Ⅲ期臨床試驗。

發明內容

本公開提供一種Sur1抑制劑與藏花酸或其可藥用鹽聯合在制備預防或治療受神經元損傷影響的疾病和病癥的藥物中的用途。

本公開提供一種治療需要的受試者的急性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、心肌梗塞、休克、器官缺血、室性心律失常、缺血性損傷、缺氧/缺血或其他損傷病癥和障礙的方法，包括向受試者施用治療有效量的Sur1抑制劑與藏花酸或其可藥用鹽。

在一些實施方案中，所述Sur1抑制劑可選自格列本脲、4-反式-羥基-格列本脲、3-順式-羥基格列本脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、瑞格列奈、那格列奈、美格列奈、米格列唑、妥拉磺脲、格列喹酮、LY397364、LY389382、格列齊特、格列美脲、9-菲酚、氟芬那酸、利魯唑、精胺、腺苷、奎寧、奎尼丁、二苯基胺-2-甲酸、3′,5′-二氯二苯基胺-2-甲酸、5-硝基-2-(3-苯基丙基-氨基)-苯甲酸、MPB-104、與SUR1相互作用的代謝物或其組合。

在一些實施方案中，所述藏花酸為反式藏花酸。

在一些實施方案中所述藏花酸的可藥用鹽可以是無機堿鹽或有機堿鹽。在一些實施方案中，藏花酸的可藥用鹽選自堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽或取代的銨鹽。在一些實施方案中，藏花酸的可藥用鹽選自Li鹽、Na鹽、K鹽、Ca鹽、Mg鹽或三甲銨鹽中的一種或多種。

在一些實施方案中，Sur1抑制劑為格列本脲。在一些實施方案中，Sur1抑制劑與藏花酸鈉聯合。在一些實施方案中，所述的藏花酸鈉是反式藏花酸鈉。

所述受神經元損傷影響的疾病和病癥包括但不限于腦卒中、腦損傷、神經性疼痛、偏頭痛、炎癥痛、慢性疼痛或抑郁癥。