[發明專利]一類基于阿片肽和大麻肽的雙功能肽及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110211993.7
• 申請日: 2021-02-25
• 公開（公告）號: CN112961249B
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發明（設計）人: 方泉;許彪;張夢娜;張潤;李寧
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C07K1/08;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/42;A61K38/33;A61P25/04
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 肖明芳

本發明公開了一類基于阿片肽和大麻肽的雙功能肽及其制備方法與應用，基于阿片肽DALDA的N端序列與大麻肽(m)VD?Hpα?NHsubgt;2/subgt;的C端序列構建而成的全新雙功能肽。與現有技術相比，本發明中OCP?001和OCP?002在體內的鎮痛活性有所加強，產生了比母體分子更有效的鎮痛效果，且解決了阿片和大麻類激動劑以及母體分子存在的鎮痛耐受的問題，產生了無耐受形式的鎮痛效果，可用于急性痛和病理性疼痛的治療。

技術領域

本發明屬于生物化學技術領域，具體涉及一類基于阿片肽DALDA和大麻肽(m)VD-Hpα-NH₂的雙功能肽及其制備方法與應用。

背景技術

疼痛是臨床患者最常見的主訴之一，全球有超過10億人口長期遭受慢性疼痛的折磨。目前，阿片藥物是急、慢性中至重度疼痛治療的首選用藥，然而其在使用過程中伴隨的副作用嚴重影響了患者的用藥依從性和生活質量。近年來，肽類鎮痛分子因其較高的生物活性和較低的免疫原性，已成為新藥研發的熱點方向之一。DALDA是一種皮啡肽的四肽衍生物，表現為MOR的選擇性激動劑(J?Pharmacol?Exp?Ther?2001,298：57)。DALDA因其較強的分子帶電性，通常不易穿過血腦屏障，在一系列臨床前痛覺模型中產生顯著的鎮痛作用。然而，其在有效鎮痛劑量下仍存在鎮痛耐受、呼吸抑制和運動增強等阿片樣副作用(Eur?JPharm?Sci?2016,93：11；J?Pharmacol?Exp?Ther?2001,297：364)。因此，開發鎮痛活性好、副作用低的鎮痛分子是目前亟待解決的關鍵科學問題。

大麻類鎮痛分子因其鎮痛譜廣、軀體依賴性低等優勢，有望取代傳統的阿片療法。大麻在體內主要有兩個作用靶點，分別為大麻CB1和CB2受體。其中，CB1受體在與痛覺傳導相關的區域大量表達，如基底神經節、大腦皮層、脊髓背角和背根神經節(Curr?MolPharmacol?2019,12：239)。相比之下，CB2受體的分布相對保守，主要表達在外周與免疫功能相關的組織和細胞中，如脾臟、扁桃體、胸腺、巨噬細胞和白細胞等(Curr?Mol?Pharmacol2019,12：239)。激活體內的CB1和CB2受體可顯著抑制痛覺信號通路。

Hemopressin(Hp)是一種來源于血紅素α鏈的九肽衍生物，表現為CB1受體的拮抗劑/反向激動劑。在之后的研究中，Gomes等人在小鼠腦勻漿中分離鑒定了hemopressin的N-端延長肽(m)VD-Hpα和(m)RVD-Hpα，以及來源于血紅素β鏈的十二肽衍生物(m)VD-Hpβ。其中，(m)VD-Hpα表現為CB1受體的選擇性激動劑(FASEB?J?2009,23：3020)，在一系列臨床前痛覺模型中均能產生高效的鎮痛活性，但在有效鎮痛劑量下仍存在耐受、體溫降低和運動抑制等大麻樣副作用(Brain?Res?Bull?2018,139：48；Brain?Res?2018,1680：155；JPharmacol?Exp?Ther?2014,348：316)。隨后，通過對(m)VD-Hpα的構效關系進行研究，發現其C-末端酰胺化類似物(m)VD-Hpα-NH₂的鎮痛活性相對于母體分子明顯增強，且有效鎮痛劑量下無僵直、運動抑制、便秘、鎮靜、促攝食和運動失調等大麻樣副作用產生(Neuropharmacology?2020,175：108178)。然而，與經典的大麻激動劑一樣，側腦室連續注射(m)VD-Hpα-NH₂仍產生明顯的鎮痛耐受現象。