[發(fā)明專利]一種用于靶向心肌抗纖維化治療的載尼洛替尼心臟微針貼片及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110211098.5
• 申請(qǐng)日: 2021-02-25
• 公開（公告）號(hào): CN112972433A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝峻;陳海婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京鼓樓醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K9/70
• 分類號(hào): A61K9/70;A61K31/506;A61K47/42;A61P9/10
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 朱欣欣

本發(fā)明公開了一種用于靶向心肌給藥、治療心肌纖維化的載尼洛替尼心臟微針貼片及其制備方法；該方法使用具有天然生物相容性和生物可降解性GelMA水凝膠，負(fù)載抗纖維化藥物尼洛替尼，經(jīng)紫外光交聯(lián)固化制備載藥微針貼片；該微針貼片在固化過程中自然形成貼合心臟表面的弧度，并具有良好的力學(xué)性能和藥物釋放性能，貼附于心外膜表面，不僅可以靶向心肌釋放藥物，以安全劑量發(fā)揮藥效，并且可以給予心臟機(jī)械支持，防止心臟破裂，預(yù)防心肌梗死后左室重構(gòu)，改善心功能；這種載藥心臟微針貼片可同時(shí)具有藥理學(xué)和力學(xué)治療作用，對(duì)于治療心肌梗死后心臟過度纖維化、預(yù)防心室重構(gòu)、改善心功能有良好的前景，并且具有靶向性高、安全性高的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料及心肌梗死后組織修復(fù)領(lǐng)域，具體涉及的是一種用于靶向心肌抗纖維化治療的載尼洛替尼心臟微針貼片及其制備方法，及其在抑制心肌纖維化、預(yù)防心室重構(gòu)、改善心功能中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

急性心肌梗死是我國致死致殘的重要疾病之一，隨著急診介入的普及，心梗急性期死亡率顯著下降，但心梗后遺留的心功能不全嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。心梗后心力衰竭在病理上表現(xiàn)為心室重構(gòu)，組織學(xué)上呈現(xiàn)出心肌肥大、凋亡和心肌纖維化。近年來越來越多的臨床和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后的組織修復(fù)進(jìn)程存在終止異常，成纖維細(xì)胞的持續(xù)活化可能是重要的病因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在心梗后疤痕成熟期予以不同形式的抗纖維化治療可以有效改善心室重構(gòu)，保護(hù)心功能。遺憾的是目前臨床廣泛使用的ACEI/ARB、β受體阻滯劑等僅能間接或部分抑制纖維化。而抗纖維化藥物酪氨酸激酶抑制劑尼洛替尼全身給藥難以避免出現(xiàn)多器官毒性，未能在臨床推廣。因此開發(fā)一種更安全的給藥策略具有顯著的優(yōu)越性。

微針陣列是一種新興的高效、安全、便捷的給藥技術(shù)，通過僅有幾百微米的微針穿破屏障，對(duì)組織損傷較小。GelMA是天然水凝膠明膠經(jīng)甲基丙烯酸酐修飾的衍生物，經(jīng)過交聯(lián)形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以為生物分子的高效負(fù)載和釋放提供平臺(tái)。GelMA具有良好的生物相容性和生物可降解性，在插入組織后能夠吸收組織間液并發(fā)生溶脹、降解，從而釋放藥物分子。通過調(diào)節(jié)交聯(lián)度、濃度等可獲得緩慢而均勻的藥物釋放曲線，以提供藥物的長時(shí)間緩慢釋放。并且微針貼片具有一定的抗壓和抗拉能力，可以給予損傷組織以機(jī)械支持，防止心臟破裂。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明提供了一種用于靶向心肌抗纖維化治療的載尼洛替尼心臟微針貼片及其制備方法，所述載藥微針貼片可給予心臟機(jī)械支持，并靶向心肌釋放抗纖維化藥物尼洛替尼，提供了一種更加安全、高效的給藥策略。

在本發(fā)明通過GelMA水凝膠負(fù)載抗纖維化藥物尼洛替尼，紫外交聯(lián)固化構(gòu)建得到一種用于靶向心肌抗纖維化治療的載尼洛替尼心臟微針貼片，該貼片在干燥過程中自然形成貼合心臟表面的弧度，予以梗死區(qū)以機(jī)械支持，防止心臟破裂，并靶向心肌抗纖維化治療，以安全劑量達(dá)到治療效果，有效改善心室重構(gòu)，保護(hù)心功能。

技術(shù)方案：為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的一個(gè)技術(shù)方案是：

一種用于靶向心肌抗纖維化治療的載尼洛替尼心臟微針貼片的制備方法，包括以下步驟：

步驟一，GelMA的制備：

(1)將A型豬皮明膠加入PBS溶液(磷酸鹽緩沖溶液)中，并不斷攪拌至完全溶解，逐漸加入甲基丙烯酐進(jìn)行攪拌，待溶液呈乳白色；

(2)向步驟(1)制備得到的溶液中繼續(xù)添加PBS溶液繼續(xù)攪拌，終止反應(yīng)，溶液重新變?yōu)槌吻宓S色，置于透析管(截留分子量為12-14kDa)在45℃的超純水中透析一周，去除殘余鹽和甲基丙烯酐。凍干1周后，獲得多孔泡沫形式的GelMA，-20℃儲(chǔ)存以備進(jìn)一步使用。

步驟二，負(fù)載尼洛替尼的心臟微針貼片制備：將一定量的尼洛替尼、GelMA和光引發(fā)劑溶解于PBS溶液中，制備微針預(yù)聚物溶液，將微針預(yù)聚物溶液加入到微針模具中，通過離心將溶液填充到模板的空腔中，紫外固化、干燥并小心剝離，即可得到負(fù)載尼洛替尼的心臟微針貼片。