[發明專利]一種硼酸酯類化合物及其藥學上可接受的鹽、其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 202110208360.0
• 申請日: 2021-02-24
• 公開（公告）號: CN113105486B
• 公開（公告）日: 2023-08-15
• 發明（設計）人: 朱永強;雷萌;張文
• 申請（專利權）人: 南京師范大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K31/69;A61P35/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹翠珍

如式(1)所示硼酸酯類化合物及其藥學上可接受的鹽、其制備方法及其用途，該硼酸酯類化合物結構新穎且具有抑制蛋白酶體功能。本發明的硼酸酯類化合物在溶液中的穩定性遠遠高于Ixazomib。特別是在pH1.2和pH6.8時，本發明的化合物穩定性更有優勢。此外，微粒體穩定性結果表明，本發明的化合物在5種不同肝微粒體具有較好的穩定性，而Ixazomib在食蟹猴中的微粒體半衰期太長，藥物基本不代謝，會引起嚴重的毒性，可用于在制備治療炎癥、免疫相關性疾病、癌癥或者過度增殖性疾病、改變生物體中蛋白酶體產生的抗原肽的藥物方面的用途。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種硼酸酯類化合物及其藥學上可接受的鹽、其制備方法及其用途。

背景技術

目前，惡性腫瘤仍然是威脅人們生命的主要疾病之一。癌癥的治療目前雖然已經取得了很大的進步，但還未能從根本上治療癌癥。目前上市的抗癌藥物雖然具有一定的療效，但它們大多是細胞毒藥物，具有嚴重的毒副作用。因此，如何從有效的腫瘤靶點出發來研究靶向性的新型抗癌藥物成為醫藥工作者的當務之急。

泛素-蛋白酶體途徑(Ubiquitin-Proteasome?Pathway，簡稱UPP)能夠調控參與細胞周期控制的蛋白質的水平，這一途徑與癌癥、心腦血管疾病及神經系統退行性疾病的發病等都有重要的關系。使用一些有效的抑制劑來抑制這一途徑過度降解重要的蛋白質將會為上述疾病的治療提供新的思路。

發明內容

為了克服現有技術中還缺少有效的腫瘤靶向性的新型抗癌藥物，從而提供一種結構新穎的且具有抑制蛋白酶體功能的硼酸酯類化合物。它們作為20S蛋白酶體抑制劑，能阻斷腫瘤細胞增殖，誘發腫瘤細胞凋亡，從而可用于人和動物的多種疾病如惡性腫瘤的治療和預防。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案一種硼酸酯類化合物及其藥學上可接受鹽，其中：所述硼酸酯類化合物結構如式I所示：

其中：R₁選自氫、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基、芳基或雜芳基中的一種，所述C_1～10烷基、C_1～10烷氧基、芳基或雜芳基可以被一個或多個C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、鹵素或鹵代C_1～4烷基取代；R₂選自氫、氘、C_1～4烷基或C_3～7環烷基中的一種，所述C_1～4烷基可以被一個或多個C_1～4烷氧基、C_1～4烷硫基、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、鹵素、C_3～7環烷基取代；A環選自以下結構中的一種：

優選的，R₁選自苯基、鹵代苯基、鹵代C_1～4烷基苯基、C_1～4烷氧基苯基、異噁唑基、C_1～4烷基異噁唑基、吡嗪基中的一種。

優選的，R₁選自二氯苯基、二氟苯基、甲基異惡唑基、吡嗪基、二溴苯基、雙三氟甲基苯基、二甲氧苯基中的一種。

優選的，R₁選自2,5-二氯苯基、2,5-二氟苯基、5-甲基異惡唑基、吡嗪基、2,5-二溴苯基、2,5-雙三氟甲基苯基、2,5-二甲氧苯基中的一種。

優選的，R₂選自氫、C_1～4烷基、甲硫基甲基、環丙基、環丙基甲基、環戊基中的一種。

優選的，所述化合物包括