[發(fā)明專利]硝基咪唑類化合物在制備抑制細(xì)菌群體感應(yīng)的藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110207389.7
• 申請日: 2021-02-25
• 公開（公告）號(hào): CN112716944A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙克雷;王欣榮;褚以文;黃挺;林家富;宋濤;劉超蘭;張新宜;翟龍飛
• 申請（專利權(quán)）人: 成都大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/4164
• 分類號(hào): A61K31/4164;A61P31/04
• 代理公司: 成都立信專利事務(wù)所有限公司 51100
• 代理人: 馮忠亮

本發(fā)明公開了一種硝基咪唑類化合物在制備抑制細(xì)菌群體感應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。可高效抑制革蘭氏陰性病原菌銅綠假單胞菌群體感應(yīng)系統(tǒng)。解決傳統(tǒng)抗生素治療多重耐藥病原菌相關(guān)感染有效藥物選擇少、周期長、病情易反復(fù)的問題。本發(fā)明所述的小分子化合物作用機(jī)制包括如下特點(diǎn)：可同時(shí)抑制銅綠假單胞菌群體感應(yīng)系統(tǒng)三個(gè)主控基因lasR、rhlR、pqsR及其下游功能基因的表達(dá)，可顯著抑制銅綠假單胞菌群體感應(yīng)系統(tǒng)控制的細(xì)菌毒力因子的合成，減輕感染癥狀。本發(fā)明的化合物可用于以銅綠假單胞菌為代表的多重耐藥革蘭氏陰性菌感染這類需要長期治療的疾病，不容易產(chǎn)生耐藥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類高效群體感應(yīng)小分子抑制劑及其應(yīng)用。具體而言，涉及一類抗原蟲感染藥物硝基咪唑可通過高效抑制群體感應(yīng)系統(tǒng)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抑制多重耐藥革蘭氏陰性菌毒性發(fā)揮的新應(yīng)用。本發(fā)明的化合物可用于以銅綠假單胞菌為代表的多重耐藥革蘭氏陰性菌感染這類需要長期治療的疾病，不容易產(chǎn)生耐藥。

背景技術(shù)

硝基咪唑類化合物為抗原蟲感染藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）等革蘭氏陰性菌的群體感應(yīng)信號(hào)分子高絲氨酸內(nèi)酯母核結(jié)構(gòu)具有一定的相似性。硝基咪唑類化合物的結(jié)構(gòu)式如圖1。

群體感應(yīng)是用來描述細(xì)菌生長到一定種群密度之后，個(gè)體細(xì)菌可以連貫接收單位環(huán)境內(nèi)其他個(gè)體分泌至胞外的高絲氨酸內(nèi)酯信號(hào)分子，激活細(xì)菌胞內(nèi)復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)而大范圍調(diào)控毒力因子（如胞外蛋白酶、毒素物質(zhì)等）釋放和代謝通路，從而顯著提高細(xì)菌種群生存適合度。鑒于細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的毒力系統(tǒng)在感染性疾病中的關(guān)鍵作用，通過抑制細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)細(xì)菌毒性的降低進(jìn)而被宿主免疫系統(tǒng)清除是一種抗生素替代藥物開發(fā)策略。該策略與傳統(tǒng)的抗生素作用機(jī)制不同，不會(huì)直接抑制細(xì)菌的生長繁殖，而是抑制細(xì)菌毒性的發(fā)揮并降低細(xì)菌毒素對宿主組織器官的破壞。基于細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)信號(hào)分子開發(fā)的靶向小分子化合物直接作用于群體感應(yīng)中控蛋白，如果中控蛋白通過突變影響靶向小分子的藥效，即產(chǎn)生耐藥性，那么其自身蛋白構(gòu)象的變化也會(huì)影響其對天然信號(hào)分子的綁定，從而主動(dòng)抑制群體感應(yīng)系統(tǒng)。因此，無論細(xì)菌是否通過突變產(chǎn)生耐藥性，靶向小分子化合物應(yīng)用結(jié)果都將是細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)被抑制，是一種進(jìn)化穩(wěn)定且不易產(chǎn)生耐藥性的抗毒力策略。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種硝基咪唑類化合物用于制備抑制多重耐藥革蘭氏陰性菌銅綠假單胞菌群體感應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：

硝基咪唑類化合物在制備抑制細(xì)菌群體感應(yīng)的藥物中的應(yīng)用

所述的硝基咪唑類化合物作用濃度為50-200微摩爾升。

所述的硝基咪唑類化合物為二甲硝基咪唑或羅硝唑。

硝基咪唑類化合物以藥學(xué)上可接受的制劑形式呈現(xiàn)，制劑的形式包含片劑，顆粒劑，膠囊，注射劑，噴霧劑或其它能夠被人體吸收的形式。

所述的細(xì)菌為革蘭氏陰性菌。

所述的細(xì)菌為銅綠假單胞菌模式菌株。

硝基咪唑類化合物與革蘭氏陰性菌群體感應(yīng)常見信號(hào)分子具有類似的呋喃結(jié)構(gòu)母核，可靶向結(jié)合群體感應(yīng)系統(tǒng)多個(gè)中控蛋白，抑制胞外蛋白酶的產(chǎn)生，并且顯著抑制群體感應(yīng)系統(tǒng)多個(gè)中控基因及其下游功能基因的表達(dá)。

所述的細(xì)菌為以銅綠假單胞菌模式菌株P(guān)AO1為代表的革蘭氏陰性菌。

本發(fā)明所述的硝基咪唑類化合物包括如下特點(diǎn)：可同時(shí)作用于群體感應(yīng)系統(tǒng)多個(gè)中控蛋白，在較低的使用劑量下有效，可高效抑制群體感應(yīng)系統(tǒng)。本發(fā)明的組合物能夠用于以銅綠假單胞菌為代表的多重耐藥革蘭氏陰性菌感染這類需要長期治療的疾病，不容易產(chǎn)生耐藥性。

硝基咪唑類化合物可同時(shí)抑制細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)多個(gè)中控基因及其下游功能基因的表達(dá)，并且抑制細(xì)菌胞外蛋白酶的產(chǎn)生。