[發(fā)明專利]抗CD73抗體及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110206975.X
• 申請(qǐng)日: 2021-02-25
• 公開（公告）號(hào): CN112574313B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李德彬;宋作偉;路娜;于福濤;王小燕;薛玉婷;林超;許波琳;曲平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吳江近岸蛋白質(zhì)科技有限公司
• 主分類號(hào): C07K16/28
• 分類號(hào): C07K16/28;C07K19/00;C12N15/13;C12N5/10;A61K39/395;A61K39/00;A61K47/68;A61P35/00;A61P35/02;G01N33/68
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬莉華

本發(fā)明提供了抗CD73抗體及其用途。具體地，本發(fā)明提供了一種高親和力高生物活性的CD73抗體，所述抗體能夠和CD73高親和力結(jié)合，并能顯著抑制CD73蛋白酶活，誘導(dǎo)CD73的腫瘤細(xì)胞內(nèi)化，從而治療和/或預(yù)防癌癥相關(guān)疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種抗CD73抗體及其用途。

背景技術(shù)

CD73，分化簇73，也叫5'-核苷酸酶，通過GPI(糖基磷脂酰肌醇)錨定在細(xì)胞膜上，結(jié)構(gòu)為二聚體。CD73在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，可以將AMP轉(zhuǎn)化成腺苷，腺苷通過與特異的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，導(dǎo)致免疫細(xì)胞在腫瘤部位浸潤(rùn)異常，調(diào)控多種癌癥的增殖和遷移，主要抑制T細(xì)胞相關(guān)的免疫系統(tǒng)的功能，是腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志。

在過去的大量研究中表明，抑制CD73可以阻止腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。不管是CD73的小分子酶抑制劑還是大分子抗體，都表現(xiàn)出了抗腫瘤效果。CD73表達(dá)在多種腫瘤細(xì)胞表面，包括肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌等腫瘤細(xì)胞。除此之外，多種免疫細(xì)胞也受到CD73影響，CD73表達(dá)在Treg表面，參與Treg對(duì)免疫活化的抑制性調(diào)節(jié)；分泌的腺苷可以與DC細(xì)胞上腺苷受體結(jié)合，從而抑制DC的功能；CD73在M2型巨噬細(xì)胞上高表達(dá)，增強(qiáng)了腫瘤的轉(zhuǎn)移。

CD73靶點(diǎn)在腫瘤治療中的潛力巨大，CD73的抗體還可以增強(qiáng)PD1抗體和CTLA4抗體的作用。但是目前還沒有CD73的特異性靶向抗體上市。此外，由于鼠單抗在臨床治療時(shí)會(huì)引起人抗鼠抗體反應(yīng)(human anti-mouse antibody，HAMA)，因此在臨床治療上受到限制。抗體人源化技術(shù)可以很大程度的降低鼠單抗的免疫原性。

因此，鑒于CD73在各類相關(guān)疾病中作用和功能，本領(lǐng)域需要開發(fā)一種適于治療患者的抗CD73人源化抗體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種高親和力高生物活性的抗CD73人源化抗體。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種抗CD73的抗體，所述抗體包括輕鏈和重鏈，

并且，所述的輕鏈的輕鏈可變區(qū)包括以下三個(gè)輕鏈CDR：

SEQ ID NO:8所示的VL-CDR1，

SEQ ID NO:9所示的VL-CDR2，和

SEQ ID NO:10所示的VL-CDR3；

其中，所述的重鏈的重鏈可變區(qū)包括以下三個(gè)重鏈CDR：

SEQ ID NO:3所示的VH-CDR1，

SEQ ID NO:4所示的VH-CDR2，和

SEQ ID NO:5所示的VH-CDR3。

在另一優(yōu)選例中，上述氨基酸序列中任意一種氨基酸序列還包括任選地經(jīng)過添加、缺失、修飾和/或取代至少一個(gè)(如1-3個(gè)，較佳地1-2個(gè)，更佳地1個(gè))氨基酸并能夠保留CD73結(jié)合親和力的衍生序列。

在另一優(yōu)選例中，所述的抗體的輕鏈包括所述的三個(gè)輕鏈CDR以及用于連接輕鏈CDR的輕鏈框架區(qū)；和所述的抗體的重鏈包括所述的三個(gè)重鏈CDR以及用于連接重鏈CDR的重鏈框架區(qū)。

在另一優(yōu)選例中，所述輕鏈可變區(qū)還包括人源的FR區(qū)或鼠源的FR區(qū)。

在另一優(yōu)選例中，所述輕鏈可變區(qū)選自下組：序列如SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO:16所示的輕鏈可變區(qū)。

在另一優(yōu)選例中，所述抗體的輕鏈還包括輕鏈恒定區(qū)。

在另一優(yōu)選例中，所述的輕鏈恒定區(qū)為人源、鼠源或兔源的，較佳地為人源的。

在另一優(yōu)選例中，所述重鏈可變區(qū)還包括人源的FR區(qū)或鼠源的FR區(qū)。