[發明專利]一種合成西咪替丁的工藝

有效

• 申請號: 202110206835.2
• 申請日: 2021-02-24
• 公開（公告）號: CN112979555B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 馬向東;黃偉;楊毅躍
• 申請（專利權）人: 鹽城凱利藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 南京聚匠知識產權代理有限公司 32339
• 代理人: 盧美玲

本發明提供了一種合成西咪替丁的工藝。所述工藝能夠由4?((2?氨基乙基)硫代甲基)?5?甲基咪唑一步縮合得到西咪替丁，工藝過程十分簡單，特別是與多步合成相比，大大簡化了工藝流程，降低了成本；不使用氰胺基荒酸二甲酯，因此不會產生揮發性的甲硫醇，不發生惡臭問題，環保性和安全性大大提高。

技術領域

本發明涉及醫化領域，具體地，本發明涉及一種合成西咪替丁的工藝。

背景技術

西咪替丁又名甲氰咪胍(Cimetidine，簡稱CIM)，為第一代H₂受體拮抗藥，主要作用于胃壁細胞上的H₂受體，競爭性抑制組胺的作用，從而抑制胃酸分泌。西咪替丁可以抑制由食物、組胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰島素所引起的胃酸分泌，對膽鹽、乙醇等刺激引起的腐蝕性胃炎有預防和保護作用，對非甾體抗炎藥所致的胃黏膜損傷、應激性胃潰瘍和上消化道出血也有明顯療效可透過血腦屏障。

西咪替丁上市的時間較早，因此已針對性地開發了大量合成方法，其中有條工藝路線是以4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑作為中間體進一步縮合氰胺類化合物。例如，US4328349、CN101838241A等均公開了4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑與氰胺基荒酸二甲酯反應形成縮合物，再與甲胺反應生成西咪替丁的工藝路線，但方案在縮合物生成和胺化時都產生大量易揮發、有毒、具有惡臭的甲硫醇，對環境和造成嚴重污染。CN104557720A雖然采用了氰胺基碳酸二酯代替氰胺基荒酸二甲酯，但氰胺基碳酸二酯需要由氨基氰與原碳酸四酯縮合制備，產率并不高，并且在4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑與氰胺基荒酸二甲酯縮合后，同樣需要再與甲胺反應才能才到西咪替丁，反應路線較長，總收率不高。GB2111044先將氰胺基碳酸二酯與甲胺進行縮合，然后再與4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑反應，雖然改變了反應順序，但并沒有克服反應路線長、總收率不高的問題。

發明內容

針對現有技術存在的上述問題，本發明提供一種由4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑一步縮合得到西咪替丁的新工藝，所述工藝不僅避免了甲硫醇的產生，還減少了反應步驟，提高了產率，適宜在工業化生產西咪替丁中使用。

為了解決該問題，本發明提供了一種合成西咪替丁的工藝，所述工藝包括：

式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑與式2的氨基氰、式3的異氰酸甲酯在催化劑、配體的存在下轉化為西咪替丁。

優選地，所述催化劑包括CuI、Cu₂O中的至少一種。

優選地，所述配體包括三苯基膦。

優選地，所述式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑、式2的氨基氰、式3的異氰酸甲酯的摩爾比為：1：1-1.2：1-1.2，優選1：1-1.1：1-1.1，更優選1：1-1.05：1-1.05。催化劑的用量為式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑摩爾量的0.1-10％，優選0.5-8％，進一步優選1-5％。配體的用量為式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑摩爾量的1-30％，優選3-20％，進一步優選5-10％。

優選地，所述反應的溶劑包括乙醇、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮中的至少一種。

優選地，所述反應的反應溫度為60-120℃，優選70-115℃，優選在溶劑的回流溫度下進行。反應時間為1-20h，優選為2-15h，進一步優選為3-12h。

優選地，所述反應包括將式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑、式2的氨基氰、式3的異氰酸甲酯、催化劑、配體、溶劑攪拌混合，然后加熱至60-120℃反應1-20h；反應結束后，使反應液自然冷卻至室溫，用酸性水溶液洗滌，再用鹽水溶液和水洗滌，油相干燥后減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜層析分離，得到西咪替丁。