[發明專利]溶瘤病毒VG161或與吉西他濱以及白蛋白紫杉醇聯合在制備治療胰腺癌藥物中的用途

在審

• 申請號: 202110200257.1
• 申請日: 2021-02-23
• 公開（公告）號: CN112972506A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 梁廷波;白雪莉;沈藝南;宋巍;楊子帆;梁興梅;酈宇煒;林丹妮
• 申請（專利權）人: 浙江大學醫學院附屬第一醫院
• 主分類號: A61K35/763
• 分類號: A61K35/763;A61K31/7068;A61K31/337;A61K47/64;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 趙青;趙建敏

本發明涉及醫藥技術領域，提供了溶瘤病毒VG161在制備治療胰腺癌藥物中的用途，還提供了溶瘤病毒VG161聯合吉西他濱以及白蛋白紫杉醇在制備治療胰腺癌藥物組中的用途。進一步，本發明還提供了治療胰腺癌的藥物組合物，由溶瘤病毒VG161以及藥學上可接受的輔料組成；同時提供了治療胰腺癌的藥物組，包括先遣藥物以及后續藥物，先遣藥物由溶瘤病毒VG161以及藥學上可接受的輔料組成，后續藥物由吉西他濱以及白蛋白紫杉醇組成。通過體外細胞試驗，VG161單藥可有效對胰腺癌細胞進行殺傷，通過小鼠體內實驗，VG161單藥可有效治療胰腺癌小鼠模型中的移植瘤；而VG161與GEM+Nab?PTX方案聯用后，治療效果進一步增加。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及溶瘤病毒VG161在制備治療胰腺癌藥物中的用途，尤其涉及其與吉西他濱以及白蛋白紫杉醇聯合在制備治療胰腺癌藥物中的用途。

背景技術

截至目前，世界范圍內進入各期臨床試驗研究階段的溶瘤病毒產品近30個。其中，全球首個獲批上市的溶瘤病毒藥物H101(安科瑞)于2005年通過了中國國家食品藥品監督管理總局的批準。而直至2015年，時隔10年后，表達粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)的溶瘤病毒藥物(T-Vec)才在美國上市，成為第二款上市的溶瘤病毒產品。然而，以上產品并不攜帶或只攜帶了一個武裝基因GM-CSF。近年來的研究表明，GM-CSF不但可以誘導腫瘤組織的髓源性抑制細胞，抑制T細胞功能，還是構成腫瘤免疫逃逸的重要因素。而在T-vec聯合Keytruda的I期臨床研究中，T-vec注射后腫瘤組織中的Treg有上升趨勢。可見，單純表達GM-CSF并不是最佳策略。

單純皰疹病毒是目前研究最多且抗腫瘤作用最好的溶瘤病毒之一。除去已批準上市的T-Vec外，目前有近十個單純皰疹溶瘤病毒進入臨床研究階段，匯總結果見表1：

表1單純皰疹病毒臨床試驗情況

值得注意的是，以上病毒中除M032表達白細胞介素(Interleukin，IL)-12，T3011表達IL-12和PD-L1單抗外，均不攜帶或只攜帶一個GM-CSF基因，屬于老一代溶瘤病毒。目前，國內從事單純皰疹溶瘤病毒研發的機構主要有北京奧源和力(OrienX010)、武漢濱會(OH2)和深圳市亦諾微(T3011)。

隨著抗腫瘤免疫學、病毒學和分子生物學的不斷發展，以表達多個免疫刺激因子為特點的新一代溶瘤病毒正在不斷涌現，是當今溶瘤病毒領域的發展趨勢之一。

人體的抗腫瘤免疫主要由獲得性免疫和固有免疫兩大部分組成。在機體獲得性免疫應答中，免疫系統可形成一個殺傷腫瘤細胞的癌癥-免疫環(Cancer-immunity cycle，CIC)。在此過程中，一旦腫瘤細胞被殺死，相關抗原被釋放，循環又將重新開始，進一步加強免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷。如果CIC中任何一個環節出現問題，都將導致這個循環的中斷，從而削弱機體免疫系統的抗腫瘤免疫應答，使腫瘤發生免疫逃逸。一個理想的抗腫瘤免疫治療藥物最好能夠作用到上述所有步驟，打通所有環節，最大限度發揮抗腫瘤作用。現有的研究表明，溶瘤病毒本身會對CIC中的抗原釋放、吸引T細胞浸潤到腫瘤中以及加強T細胞對腫瘤細胞識別等幾個步驟有促進作用，但無法完全覆蓋。此外，機體抗腫瘤免疫的另一個重要組成部分是以NK細胞和巨噬細胞為主的固有免疫功能，也是設計抗腫瘤免疫藥物需要考慮的一個重要方面。