[發(fā)明專利]pH響應(yīng)載藥自組裝形成水凝膠的多肽、制備方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110200059.5
• 申請(qǐng)日: 2021-02-22
• 公開（公告）號(hào): CN112979755B
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周聞舞;羅詩瑤;葛亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/14;A61K9/06;A61K31/704;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 冒艷

本發(fā)明公開了pH響應(yīng)載藥自組裝形成水凝膠的多肽、制備方法及用途。該多肽，氨基酸序列為：Ile?Glu?Ile?Ile?Ile?Orn。將多肽溶于水溶液中，渦旋至溶解后形成多肽溶液，調(diào)節(jié)pH，于室溫靜置凝膠化形成水凝膠。所得多肽水凝膠的生物相容性好，機(jī)械性能高，毒副作用小；本發(fā)明多肽水凝膠對(duì)pH具有較高的敏感性，通過注射的方式將載有鹽酸阿霉素的水凝膠植入到病灶部位，該載藥多肽水凝膠在腫瘤微酸性環(huán)境的刺激下，可以實(shí)現(xiàn)藥物的靶向緩控釋釋放，提高藥物的抗腫瘤療效，并且對(duì)正常組織無毒副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥材料，特別涉及pH響應(yīng)載藥自組裝形成水凝膠的多肽、制備方法及用途。

背景技術(shù)

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，它已成為當(dāng)代社會(huì)的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問題。盡管乳腺癌的治療已取得重大進(jìn)展，但傳統(tǒng)化療藥物的細(xì)胞毒性和耐藥性仍對(duì)乳腺癌的有效治療構(gòu)成巨大挑戰(zhàn)。因此，尋找一種高效的瘤內(nèi)靶向給藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)靶向釋放，已成為我們迫切需要解決的重要問題。

目前，不少科研人員在研究新型抗腫瘤藥物載體用于藥物遞送。然而，仍存在很多問題，例如，藥物的溶解性差，非特異性生物分配和靶向性，包封率低下，口服生物利用度差，藥物載體的不穩(wěn)定性等。抗腫瘤活性藥物想要在特定的腫瘤部位發(fā)揮作用，在理想情況下需要滿足以下兩種條件：1)在給藥后，抗腫瘤藥物能夠通過體內(nèi)屏障的滲透作用到達(dá)所需的腫瘤組織，并且將血液循環(huán)的藥物濃度和活性損失降至最低；2)抗腫瘤藥物到達(dá)腫瘤組織后，能夠選擇性的殺傷腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤活性作用，并且對(duì)正常細(xì)胞無影響。近年來，已開發(fā)具有特定功能的納米載體用于被動(dòng)或者主動(dòng)靶向提高藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度，同時(shí)避免其在正常細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生毒性。例如脂質(zhì)體、膠束、多肽水凝膠、聚合物、枝晶、磁性納米粒子及碳納米管等類型的載體不斷涌現(xiàn)。雖然納米顆粒作為藥物載體有許多優(yōu)點(diǎn)，但仍存在許多不足，如口服生物利用度差、循環(huán)不穩(wěn)定、組織分布不充分、毒性等。

基于自組裝多肽的水凝膠易于合成，制備簡(jiǎn)便，該特性讓它在諸如組織工程，藥物輸送和成像等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有高度的吸引力。多肽水凝膠具有三維纖維網(wǎng)絡(luò)，可以在分子內(nèi)部?jī)?chǔ)存大量的水，具有較高的含水量，并且具有良好的生物相容性，生物降解性，合成多樣性，較好的凝膠能力，以及不會(huì)引起免疫反應(yīng)。給予納米載體特定的響應(yīng)性能可以達(dá)到精準(zhǔn)智能釋藥，提高納米載體的抗腫瘤療效。常見的刺激響應(yīng)方式有pH、熱、紅外光以及生物分子等，其中pH響應(yīng)是實(shí)現(xiàn)智能釋藥的最主要策略。pH響應(yīng)納米藥物載體因其具有智能的酸堿敏感性，已經(jīng)成為一類非常重要的多功能納米載體，并且得到了研究人員的廣泛關(guān)注，因此，設(shè)計(jì)諸如pH響應(yīng)等類型更豐富的智能響應(yīng)載藥自組裝多肽水凝膠是一次十分有意義的探索。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明目的是提供pH響應(yīng)載藥自組裝形成水凝膠的多肽。

本發(fā)明另一目的是提供所述pH響應(yīng)載藥自組裝形成水凝膠的多肽的制備方法和用途。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供一種pH響應(yīng)載藥自組裝形成水凝膠的多肽，其氨基酸序列為：Ile-Glu-Ile-Ile-Ile-Orn。

一種pH響應(yīng)載藥自組裝形成水凝膠的多肽在制備水凝膠中的用途。

一種pH響應(yīng)載藥自組裝形成水凝膠的多肽在制備載抗癌藥水凝膠中的用途。

進(jìn)一步地，所述的抗癌藥為鹽酸阿霉素(DOX)，DOX的濃度為1-3mg/ml。

所述的pH響應(yīng)載藥自組裝形成水凝膠的多肽的制備方法，其特征在于：將多肽溶于水溶液中，渦旋至溶解后形成多肽溶液，調(diào)節(jié)pH，于室溫靜置凝膠化形成水凝膠。

進(jìn)一步地，pH范圍為5～8。

進(jìn)一步地，所述多肽溶液濃度范圍為5-25mg/ml。

進(jìn)一步地，靜置時(shí)間為2min-2d。

pH響應(yīng)載藥自組裝形成水凝膠的多肽的制備方法，包括如下步驟：