[發明專利]銀杏雙黃酮在制備抗腫瘤藥物及腫瘤化療增敏劑中的應用

在審

• 申請號: 202110195841.2
• 申請日: 2021-02-22
• 公開（公告）號: CN113304141A
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發明（設計）人: 曾小斌;姚杰;繆雨陽;葛嵐嵐;肖凌云;劉晨霄;江園園;謝秋杰;歐寶如
• 申請（專利權）人: 深圳市人民醫院
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 上海申新律師事務所 31272
• 代理人: 郎祺

本發明公開了銀杏雙黃酮在制備抗腫瘤藥物及腫瘤化療增敏劑中的應用。本發明通過對銀杏雙黃酮在抗肝癌方面的研究，發現銀杏雙黃酮可以顯著性的抑制癌細胞增殖、遷移以及克隆形成能力，同時裸鼠成瘤實驗表明銀杏雙黃酮能夠有效抑制裸鼠皮下腫瘤細胞的體積和重量增長。進一步的機制探究，銀杏雙黃酮聯合侖伐替尼或索拉非尼給藥發現，銀杏雙黃酮通過抑制剪切小體和FoxO信號通路達到增敏效果，比銀杏雙黃酮或侖伐替尼單獨使用效果更加顯著。銀杏雙黃酮可為肝癌提供新的治療藥物及治療途徑，具有劑量適中，療效顯著，毒副作用小等優點。

技術領域

本發明涉及銀杏雙黃酮新用途領域，尤其涉及銀杏雙黃酮在制備抗腫瘤藥物及腫瘤化療增敏劑中的應用。

背景技術

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，我國每年新發病例超43萬，且有逐年上升趨勢，已成為我國惡性腫瘤第二大死因。大部分肝癌患者在被確診時已處中、晚期，喪失了手術治療最佳時機，只能依賴藥物治療。自2007年以來，索拉非尼一直是肝癌一線治療藥物，很多嘗試挑戰索拉非尼一線治療地位的藥物均以失敗告終。直至2018年一項發表在Lancet雜志的研究顯示，侖伐替尼(Lenvatinib， LVT)客觀緩解率是索拉非尼的3倍，無進展生存期較索拉非尼提高1倍，至此肝癌一線藥物治療有了新選擇，也是目前索拉非尼耐藥患者的唯一選擇。然而， LVT存在急性(短期)、慢性(長期)毒性，并且晚期肝癌因內部極強的異質性， LVT使用后也很快出現耐藥性，其療效隨著耐藥的發生而逐漸喪失。最終，導致晚期肝癌患者總生存期改善不明顯。因此，開發新型靶點療效高且毒性低的化療藥物有效克服晚期肝癌LVT耐藥是臨床上延長晚期肝癌患者總生存期的迫切需要。天然藥物在此領域具有重要價值并能夠形成自主知識產權。

雙黃酮類化合物是銀杏中的一種黃酮類化合物。銀杏葉中存在多種雙黃酮類化合物，包括銀杏黃酮、銀杏葉素、銀杏素、異銀杏黃酮、蛇床子素、四氫黃酮、紅杉黃酮和等色氨酸。其中銀杏雙黃酮分子式為C₃₂H₂₂O₁₀，分子量為566.518， CAS號為481-46-9。被報道在骨髓瘤、乳腺癌、宮頸癌方面具有一定作用，但是其他癌癥的治療并見過報道，尤其是肝癌。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供了銀杏雙黃酮在制備抗腫瘤藥物及腫瘤化療增敏劑中的應用，銀杏雙黃酮通過抑制剪切小體和FoxO信號通路表達，進而抑制肝癌的增殖、轉移。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

本發明第一方面是提供銀杏雙黃酮在制備抗腫瘤藥物中的應用，銀杏雙黃酮的英文名為Ginkgetin，CAS number 481-46-9，分子量566.518，化學命名為 5,7-dihydroxy-8-[5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphen yl]-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one，分子式為C₃₂H₂₂O₁₀。

本發明第二方面是提供銀杏雙黃酮在制備腫瘤化療增敏劑中的應用，銀杏雙黃酮的英文名為Ginkgetin，CAS number 481-46-9，分子量566.518，化學命名為 5,7-dihydroxy-8-[5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphen yl]-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one，分子式為C₃₂H₂₂O₁₀；所述腫瘤化療的藥物為侖伐替尼或索拉非尼。

本發明的上述銀杏雙黃酮具有如下式的化學結構(天然小分子化合物，對正常細胞毒性較低，副作用較小)：

進一步地，上述腫瘤為肝癌腫瘤。