[發明專利]磷苯妥英鈉有關物質及其應用

在審

• 申請號: 202110189851.5
• 申請日: 2021-02-18
• 公開（公告）號: CN114965719A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 張青;郭維博;黃青玲;張海梅;楊春瑋;劉軍
• 申請（專利權）人: 西安新通藥物研究股份有限公司;廣東奇方藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 北京商專潤文專利代理事務所(普通合伙) 11317
• 代理人: 朱棟梁

本發明提供了分離的化合物，其為磷苯妥英鈉的有關物質。本發明還提供了所述化合物的應用，用于制備磷苯妥英鈉或包含磷苯妥英鈉的組合物等。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體而言，本文發明涉及磷苯妥英鈉有關物質及其應用。

背景技術

磷苯妥英鈉是苯妥英前體藥物，它在體內經膦酸酯酶迅速水解而全部轉化為苯妥英，用于預防和治療癲癇的發作。磷苯妥英鈉注射液是美國WannerLambert(現輝瑞)公司開發的苯妥英鈉注射液升級換代產品。1996年9月美國FDA批準上市，1999年在英國上市。磷苯妥英鈉的水溶性是苯妥英鈉的4000倍，水溶液pH值8.6～12，從而克服了苯妥英鈉臨床使用帶來的不良反應，因而成為療效好、安全性高、刺激性小的抗癲癇新藥。

磷苯妥英鈉分子中含磷酸酯及酰胺基團，易發生水解反應，且低pH值更易水解。市售的產品磷苯妥英鈉注射液(商品名CEREBYX)需要2～8℃儲存，以保證產品的穩定性，這增加了藥品儲存、運輸和使用的成本。

中國專利CN106265501B公開了包含磷苯妥英鈉的制劑及其制備方法，利用磺丁基-β環糊精鈉作為輔料，使得磷苯妥英鈉注射液的穩定性大大增強，使該藥物可以在常溫下長期儲存。

本發明人發現，磷苯妥英鈉在其(原料藥)存儲、運輸過程中以及制備成(藥物)制劑的過程中均容易產生有關物質。而現有技術對磷苯妥英鈉的有關物質報道很少。

在沒有現有技術啟示和指導的情況下，本發明人迎難而上，經過大量艱苦地研究，發現了磷苯妥英鈉的大量有關物質，不但能用于表征磷苯妥英鈉及其制劑的質量，而且更令人意想不到的是，其中多種有關物質可以用于顯示在實際的生產過程及儲存中出現的異常情況，從而用于改善實際的生產，提高磷苯妥英鈉的藥品質量。

發明內容

本發明要解決的技術問題在于提供磷苯妥英鈉的有關物質的檢測方法。

具體而言，在第一方面，本發明提供了分離的如下式1～5之一個或多個所示的化合物

本發明第一方面的化合物是磷苯妥英鈉有關物質。本發明第一方面的化合物可以是式1～5之一個所示的化合物，也可以是式1～5之2、3、4或5個所示的化合物，后者實際上是由式1～5之2、3、4或5個所示的化合物的組合物。

如果存在于磷苯妥英鈉的原料藥或者制劑中，本發明第一方面的化合物具備穩定的色譜行為(參見以下表格)。例如，式1所示的化合物可以表示為磷苯妥英鈉經實施例2所述的色譜方法分離而具備定位保留時間為4.053min的化合物；又如，式2、式3所示的化合物可以表示為磷苯妥英鈉經實施例2所述的色譜方法分離而具備定位保留時間為13.024min、25.307min的化合物。

組合物中各成分的分離情況