[發(fā)明專利]鵝去氧膽酸或其衍生物在制備EGFR和/或STAT3的抑制劑中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110185336.X
• 申請(qǐng)日: 2021-02-10
• 公開（公告）號(hào): CN113143936B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉洪遠(yuǎn);奇日邁勵(lì)圖;王允亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京蘊(yùn)匯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/575
• 分類號(hào): A61K31/575;A61K31/44;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/02;A61P29/00;A61P17/06
• 代理公司: 北京三聚陽光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11250
• 代理人: 李郁

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及鵝去氧膽酸或其衍生物在制備EGFR和/或STAT3的抑制劑中的用途，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證明鵝去氧膽酸是EGFR與STAT3兩個(gè)腫瘤靶點(diǎn)的雙重拮抗劑，可用于開發(fā)這兩個(gè)明確靶點(diǎn)相關(guān)疾病的治療或協(xié)同治療，如腫瘤和免疫炎性疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及鵝去氧膽酸或其衍生物在制備EGFR和/或STAT3的抑制劑中的用途。

背景技術(shù)

EGFR(epidermal growth factor receptor，簡稱為EGFR、ErbB-1或HER1)是表皮生長因子受體(HER)家族成員之一。該家族包括HER1(erbB1，EGFR)、HER2(erbB2，NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。EGFR是一種糖蛋白，是表皮生長因子(EGF)細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的受體，屬于酪氨酸激酶型受體，細(xì)胞膜貫通，位于細(xì)胞膜表面。在配體與表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)合后，受體發(fā)生了二聚作用，二聚作用既包括兩個(gè)同種受體分子的結(jié)合(同源性二聚作用)，也包括人類EGF相關(guān)性受體(HER)酪氨酸激酶家族中的不同成員的結(jié)合(異源性二聚作用)。EGFR二聚后可以激活它位于細(xì)胞內(nèi)的激酶通路，包括Y992,Y1045,Y1068,Y1148和Y1173等激活位點(diǎn)。這個(gè)自磷酸化可以引導(dǎo)下游的磷酸化，包括MAPK，Akt和JNK通路,誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。研究表明在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)。EGFR的過表達(dá)或突變激活涉及許多人類惡性腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal Transducer and Activator ofTranscription，STAT)蛋白家族是一組被細(xì)胞因子受體激活的相關(guān)蛋白，參與增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等重要的生物學(xué)進(jìn)程。目前已知STATs家族有6個(gè)成員(STAT1-6)，其中STAT3在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)并持續(xù)活化，直接或間接調(diào)控多種癌基因從而影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，并與腫瘤干細(xì)胞的維持和自我更新及放化療抵抗關(guān)系密切。STAT3信號(hào)通路的激活途徑主要有三類:經(jīng)典的JAK-STAT3信號(hào)通路；受體依賴性酪氨酸激酶(RTKs)途徑；非受體依賴性酪氨酸激酶(No-receptor RTKs)途徑。當(dāng)被上游信號(hào)激活并磷酸化后，STAT3聚合成同源或異源二聚體，進(jìn)入胞核與靶基因啟動(dòng)子特定位點(diǎn)結(jié)合促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。正常的STAT3激活是快速而短暫的，僅維持?jǐn)?shù)分鐘到幾小時(shí)，但在多種腫瘤中存在STAT3持續(xù)性過度活化并誘導(dǎo)與細(xì)胞增殖、分化、凋亡密切相關(guān)的基因異常表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)許多致癌信號(hào)通路最終都集中在一套核轉(zhuǎn)錄因子上，靶向單一的轉(zhuǎn)錄因子即可阻斷一群上游基因變化引起的持續(xù)激活，轉(zhuǎn)錄因子是抑癌的理想靶點(diǎn)；STAT3是腫瘤多個(gè)關(guān)鍵信號(hào)通路及基因調(diào)控中的“關(guān)節(jié)點(diǎn)”，因此STAT3已成為癌癥治療上最有希望的靶點(diǎn)之一。

目前，已經(jīng)開發(fā)了許多小分子以靶向EGFR或STAT3的抑制劑。這些抑制劑中部分已被批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用。然而，還未有相關(guān)研究報(bào)道過鵝去氧膽酸或其衍生物在制備EGFR和/或STAT3的抑制劑中的用途。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于鵝去氧膽酸或其衍生物在制備EGFR和/或STAT3的抑制劑中的用途。

為此，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

鵝去氧膽酸或其衍生物在制備EGFR和/或STAT3的抑制劑中的用途。

在所述的用途中，所述抑制劑為拮抗劑。

可選的，鵝去氧膽酸或其衍生物調(diào)控EGFR蛋白和/或STAT3蛋白的表達(dá)水平降低。

可選的，鵝去氧膽酸或其衍生物與EGFR蛋白和/或STAT3蛋白結(jié)合，阻斷EGFR蛋白和/或STAT3蛋白激活，下調(diào)EGFR蛋白和/或STAT3蛋白磷酸化水平。

可選的，鵝去氧膽酸或其衍生物調(diào)控EGFR蛋白和STAT3蛋白的總蛋白表達(dá)水平降低。