[發明專利]西羅莫司載藥微球、制備方法及用途

在審

• 申請號: 202110184720.8
• 申請日: 2021-02-10
• 公開（公告）號: CN114939110A
• 公開（公告）日: 2022-08-26
• 發明（設計）人: 范新東;蔡韌;孫怡
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/436;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/42;A61L24/00;A61L24/04;A61L24/06;A61L24/10;A61P9/14
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 朱凌嬌;許亦琳

本發明公開了西羅莫司載藥微球，所述西羅莫司載藥微球至少包括微載體和西羅莫司，西羅莫司負載于微載體上。本發明提供了一種新型西羅莫司制劑，將西羅莫司溶載于緩釋微球中，在血管瘤與脈管畸形中治療中進行血管內給藥，同時結合了物理栓塞劑及化學抗血管生成劑的優點，在栓塞血管畸形動脈供血的同時，可以緩慢局部釋放西羅莫司，抑制血管再生，從而預防病灶復發徹底清除病灶。

技術領域

本發明涉及血管瘤與脈管畸形治療領域，特別是涉及西羅莫司載藥微球、制備方法及用途。

背景技術

血管瘤與脈管畸形是內皮細胞異常增殖或者血管或淋巴管先天畸形發育造成的常見疾病，常在出生時出現，好發于頭面部，也可累及四肢、軀干。血管瘤與脈管畸形影響外觀，給患者帶來巨大的生活負擔，嚴重者甚至引起器官移位、骨骼畸形、功能障礙。靜脈畸形，淋巴管畸形和淋巴靜脈畸形是先天性的血管畸形，隨著個體的成長而發展，并且不會自發消退。血管畸形被認為是由胚胎發生過程中異常信號轉導導致的，在過去的二十年中，多種致病性基因突變被鑒定，并開始闡明脈管畸形的病理生理途徑。靜脈畸形是由TEK的激活突變引起的。淋巴管畸形常伴隨PIK3CA基因突變，PI3K/AKT/mTOR是其主要的下游傳導信號。Klippel-Trenaunay綜合征(KTS)的特征是不對稱的下肢和伴有或不伴有靜脈畸形或淋巴管畸形的毛細血管畸形，是由PI3K-AKT-mTOR通路異常激活引起的。

西羅莫司，又名雷帕霉素，是一種低毒性大環內酯類抗生素，主要通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)C1來抑制包括VEFG在內多種細胞因子，具有抗血管增殖及促細胞凋亡自噬等作用。在脈管畸形和血管源性腫瘤領域，國內外陸續報到西羅莫司治療Proteus綜合征、PHACE綜合征、Mafucci綜合征、Gorham-Stout綜合征等各類疾病。但長期、系統地口服西羅莫司可產生如生物學相關(口腔炎等)、代謝相關(輕度高脂血癥等)及免疫抑制相關(機會性感染等)等不良反應。近年來多項研究表明外用西羅莫司治療多種脈管畸形治療效果好，但可產生不良反應如變態反應性接觸性皮炎樣反應，或因制劑濃度過高，導致的刺激性接觸性皮炎。因此，延長西羅莫司局部停留時間，減少藥物不良反應，成為亟待解決的問題。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供西羅莫司載藥微球、制備方法及用途。

本發明的第一方面，提供西羅莫司載藥微球，所述西羅莫司載藥微球至少包括微載體和西羅莫司，西羅莫司負載于微載體上。

本發明的第二方面，提供西羅莫司載藥微球的制備方法，包括以下步驟：將西羅莫司和微載體溶解于有機溶劑中，注入明膠溶液攪拌至有機溶劑完全揮發，獲得固化的西羅莫司載藥微球。

本發明的第三方面，提供一種西羅莫司載藥微球用于制備脈管畸形治療產品中的用途，所述西羅莫司載藥微球至少包括微載體和西羅莫司，西羅莫司負載于微載體上。

本發明的有益效果為：本發明提供了一種新型西羅莫司制劑，將西羅莫司溶載于緩釋微球中，在血管瘤與脈管畸形中治療中進行血管內給藥，同時結合了物理栓塞劑及化學抗血管生成劑的優點，在栓塞血管畸形動脈供血的同時，可以緩慢局部釋放西羅莫司，抑制血管再生，從而預防病灶復發徹底清除病灶。

附圖說明

圖1西羅莫司載藥微球及西羅莫司體外累計釋藥率。

具體實施方式

以下通過特定的具體實例說明本發明的實施方式，本領域技術人員可由本說明書所揭露的內容輕易地了解本發明的其他優點與功效。本發明還可以通過另外不同的具體實施方式加以實施或應用，本說明書中的各項細節也可以基于不同觀點與應用，在沒有背離本發明的精神下進行各種修飾或改變。