[發明專利]一種烯草酮雜質的合成方法有效
| 申請號： | 202110182012.0 | 申請日： | 2021-02-08 |
| 公開（公告）號： | CN112961083B | 公開（公告）日： | 2022-11-11 |
| 發明（設計）人： | 李春成;朱寧;趙沈江;閆強 | 申請（專利權）人： | 龍曦寧（上海）醫藥科技有限公司;上海昊航化工有限公司 |
| 主分類號： | C07C315/04 | 分類號： | C07C315/04;C07C317/28 |
| 代理公司： | 上海申新律師事務所 31272 | 代理人： | 郎祺 |
| 地址： | 201500 上海市金山區金山*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 烯草酮 雜質 合成 方法 | ||
1.一種烯草酮雜質的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：
步驟一，將巴豆酸甲酯溶于DMF中，然后依次加入乙硫醇和碳酸鉀，加熱，在攪拌過程中反應；反應完成后，降溫，將蒸掉殘留乙硫醇的反應液倒入鹽酸溶液中，萃取、洗滌、干燥得到中間產物2；
步驟二，將所述中間產物2與THF、甲醇混合得到一混合液；將一水合氫氧化鋰溶于水并滴加至所述混合液中，室溫反應1.5-3小時得到中間產物3；
步驟三，將所述中間產物3與DCM混合，再依次加入DMF和二氯亞砜，回流下攪拌得到中間產物4；
步驟四，將正丁基鋰和THF混合，然后緩慢加入三酮化合物，攪拌一段時間，再緩慢滴加入所述中間產物4，攪拌下反應后加入飽和氯化銨水溶液，緩慢加1N HCl，調pH＝3-5，水相用MTBE萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析分離得到中間產物5；
步驟五，將所述中間產物5溶解在乙腈中，降溫至0℃以下，緩慢加入雙氧水，室溫下攪拌，反應16-19小時得到中間產物6；
步驟六，將所述中間產物6溶解，冷卻至-40℃以下，緩慢滴加溶解在甲醇中的氯代胺，攪拌然后升溫，反應完成后，柱層析分離得到所述烯草酮雜質。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟一中巴豆酸甲酯、乙硫醇、碳酸鉀的摩爾用量比為1:1:0.1。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟一中加熱至60-70℃，反應時間為16-20小時。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟一中，反應完成后，降溫，水泵減壓60℃蒸殘留的乙硫醇，將反應液倒入1N HCl中，測pH＝1-2，水相用MTBE萃取兩次，有機相水洗滌四次，無水硫酸鈉干燥，旋干得所述中間產物2。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟二中，所述中間產物2與一水合氫氧化鋰的摩爾用量比為1：(2.5-3.5)。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟三中，所述中間產物3、DMF、二氯亞砜的摩爾用量比為1:0.05:2。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟三中的攪拌時間為1-3小時。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟四中，所述正丁基鋰、三酮化合物、中間產物4的摩爾用量比為3:1:1。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟五中，采用的雙氧水的濃度為30％，所述雙氧水的添加量使得反應中的中間產物5與H2O2的摩爾比為1:(2.5-4)。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟六中，所述中間產物6與氯代胺的摩爾用量比為1:1-1.5。
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