[發明專利]一種PD-L1靶向肽藥物偶聯物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 202110179561.2
• 申請日: 2021-02-07
• 公開（公告）號: CN112915211B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 魯軍;鄧赟;王茂林;肖乾龍
• 申請（專利權）人: 成都中醫藥大學
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K31/343;A61K31/4745;A61K31/704;A61K45/00;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/02;C07K7/08;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/107
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了一種PD?L1靶向肽藥物偶聯物及其合成方法和應用，屬于生物制藥技術領域。所述偶聯物的結構如式I所示，其中，PPA1為末端疊氮修飾的多肽PPA1；D為藥物單元；T為連接鍵。本發明使用多肽PPA1成功合成PD?L1靶向肽藥物偶聯物，該偶聯物對腫瘤細胞具有優異的靶向作用，對酸性環境敏感，可在實體腫瘤組織中快速釋放藥物DOX，起到治療作用。研究表明多肽PPA1與多柔比星形成的多肽藥物偶聯物抗腫瘤效果發揮了協同增效作用；還可以克服腫瘤對多柔比星的耐藥性；同時，該偶聯物具有更低的毒副作用。本發明多肽PPA1藥物偶聯物為抗腫瘤提供了一種新的藥物選擇，具有良好的應用前景。D?T?PPA1式I。

技術領域

本發明屬于生物制藥技術領域，具體涉及一種PD-L1靶向肽藥物偶聯物及其合成方法和應用。

背景技術

多肽藥物是隨著抗腫瘤藥物研究發展出現的一類新藥物。其可以通過將藥物與多肽連接，降低藥物毒副作用，提高抗腫瘤藥物的靶向性等，進一步提高藥物的治療效果等。

程序性死亡配體1(PD-L1)已被證明在抑制免疫系統T細胞的活性和在各種類型的癌癥中上調起著重要作用。PPA1多肽(氨基酸序列為NYSKPTDRQYHFK)是對PD-L1具有特異靶向的多肽。經研究發現，PPA1多肽能與結腸癌腫瘤細胞的PD-L1特異性高結合，PPA1多肽對PD-L1的阻斷可以破壞抑制性PD-1/PD-L1免疫檢查點并提供有希望的癌癥治療，同時PPA1的D肽構建體可防止血清中蛋白水解酶的降解。因此，PPA1多肽修飾的藥物表現出出色的抗腫瘤以及靶向性，可有效進行抗腫瘤治療。

但是尚未見利用PPA1多肽制備多肽藥物偶聯物，這是因為利用PPA1多肽制備多肽藥物偶聯物存在偶聯合成技術的問題，比如：PPA1多肽具有自身的特點，它包括了很多活性基團，如羧基，羥基等，而小分子藥物中經常包含氨基，羥基，羰基等，所以通常用酯化，酰胺化反應不能有效用于該偶聯合成；多肽與小分子反應的溶劑溶解性和催化劑選擇性，多肽藥物偶聯物的分離純化方法的特殊性等。同時，由于多肽與藥物連接后會改變各自的結構，得到的藥物偶聯物的生物活性是很難預期的(Tian T,Song Y,Li K,et al.Synthesis,Characterization,and Evaluation of Triptolide Cell-Penetrating PeptideDerivative for Transdermal Delivery of Triptolide[J].Molecular pharmaceutics,2018,15(2):560-570.)。因此，利用PPA1多肽制備多肽藥物偶聯物存在一定難度。

并非所有藥物都能與PPA1多肽偶聯形成多肽-藥物偶聯物，即便可以形成多肽-藥物偶聯物，也并非所有偶聯物都具有理想的生物活性。研究一種對PD-L1具有特異靶向作用，藥效優良的PPA1多肽-藥物偶聯物具有重要意義。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種PD-L1靶向肽藥物偶聯物及其合成方法和應用。

本發明提供了一種PD-L1靶向肽藥物偶聯物，所述偶聯物的結構如式I所示：

D-T-PPA1

式I

其中，

PPA1為末端疊氮修飾的多肽PPA1，多肽PPA1的氨基酸序列為：NYSKPTDRQYHFK；

D為藥物單元；

T為連接鍵；所述連接鍵的結構式為n為0～9的整數；R選自

進一步地，所述藥物單元為細胞毒性藥物、治療自身免疫疾病的藥物、抗炎的藥物或抗腫瘤的藥物。

進一步地，所述藥物為多柔比星、松蘿酸或喜樹堿。

進一步地，所述偶聯物的結構如下：