[發(fā)明專利]一種蛋白質(zhì)冷凍電鏡投影圖像的三維結(jié)構(gòu)重建方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110177072.3
• 申請(qǐng)日: 2021-02-07
• 公開（公告）號(hào): CN112837415A
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉愷;李由;劉海廣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué);北京計(jì)算科學(xué)研究中心
• 主分類號(hào): G06T17/10
• 分類號(hào): G06T17/10;G06T19/20;G16B45/00;G06N3/12
• 代理公司: 杭州斯可睿專利事務(wù)所有限公司 33241
• 代理人: 王利強(qiáng)

一種蛋白質(zhì)冷凍電鏡投影圖像的三維結(jié)構(gòu)重建方法，包括以下步驟：步驟1：對(duì)自編碼器神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行初始化，生成初始種群N個(gè)隱向量；步驟2：將隱向量通過解碼器轉(zhuǎn)換為為實(shí)空間的三維模型；步驟3：計(jì)算三維模型在對(duì)應(yīng)方位角度的投影；步驟4：將計(jì)算得到的投影與用戶輸入投影計(jì)算差值；步驟5：使用遺傳算法，更新隱向量，通過迭代搜索具有更小差值的三維模型及其方位角。本發(fā)明提供了一種根據(jù)少量投影重構(gòu)蛋白質(zhì)三維模型的方法，所需投影數(shù)量少，計(jì)算速度快，對(duì)噪聲的容忍度高，輸出的結(jié)果可以為進(jìn)一步了解蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)提供參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種基于少量投影的蛋白質(zhì)冷凍電鏡投影圖像的三維結(jié)構(gòu)重建方法。

背景技術(shù)

冷凍電子顯微鏡技術(shù)(Cryo-Electron Microscopy,Cryo-EM)和冷凍電子斷層掃描技術(shù)(Cryo-Electron Tomography,Cryo-ET)是當(dāng)今結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究中發(fā)展迅速的兩個(gè)有力工具。與結(jié)構(gòu)生物學(xué)的傳統(tǒng)研究手段，X射線晶體學(xué)以及核磁共振波譜學(xué)相比，Cryo-EM和Cryo-ET具有無需生物大分子結(jié)晶、所需樣品量小、可維持生物大分子正常生理狀態(tài)等優(yōu)點(diǎn)。近年來隨著樣品制備技術(shù)、成像裝置以及重構(gòu)算法的發(fā)展，Cryo-EM和Cryo-ET已經(jīng)成為了結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究中不可或缺的兩大技術(shù)。

Cryo-EM和Cryo-ET的基本原理為，將樣品快速冷凍在玻璃態(tài)的冰層中，入射電子束穿過樣品時(shí)，會(huì)與樣品相互作用，入射電子束的強(qiáng)度和方向均可能發(fā)生改變，將其記錄在探測(cè)器上，從而能夠解析出樣品的結(jié)構(gòu)。由于生物樣品能承受的電子劑量非常低，因此只能用小劑量進(jìn)行成像，從而導(dǎo)致信噪比非常低的圖像。對(duì)于該問題，目前的方法是采用疊加平均或?qū)D像分類之后再平均來增強(qiáng)信號(hào)，并采用基于貝葉斯理論的期望最大化算法來重構(gòu)模型。單張圖片的低信號(hào)需要大量的圖像進(jìn)行信號(hào)增強(qiáng)，計(jì)算時(shí)間長(zhǎng)，不利于研究人員快速了解蛋白質(zhì)大分子的三維結(jié)構(gòu)。

在Cryo-EM單顆粒分析中，重建一個(gè)三維結(jié)構(gòu)往往需要數(shù)萬張到數(shù)百萬張圖像。另一方面，生物大分子的結(jié)構(gòu)具有柔性，同一類分子在成像的時(shí)刻很有可能對(duì)應(yīng)不同的狀態(tài)，其中過渡態(tài)由于能量較高通常采樣更加少，不能應(yīng)用傳統(tǒng)方法進(jìn)行重構(gòu)，而且生物大分子的過渡態(tài)對(duì)于理解其工作機(jī)理非常重要；在Cryo-ET中，最新的技術(shù)將冷凍的細(xì)胞切片再進(jìn)行成像，這種情況下，獲得的數(shù)據(jù)量相比傳統(tǒng)Cryo-EM單顆粒分析更小，也需要新的算法來進(jìn)行模型三維重構(gòu)。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述方法所需投影數(shù)量過多、計(jì)算時(shí)間過長(zhǎng)的問題，本發(fā)明提供一種根據(jù)少量投影的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)重建方法，基于自編碼器神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型以及遺傳算法，根據(jù)投影的方向是否已知來決定遺傳算法中個(gè)體的結(jié)構(gòu)，所需投影數(shù)量少，計(jì)算速度快，對(duì)噪聲的抵抗性高，可以幫助研究人員根據(jù)一個(gè)蛋白質(zhì)大分子的若干張投影快速了解其大致三維結(jié)構(gòu)，同時(shí)本發(fā)明的輸出模型可以作為精細(xì)重建的初始模型。

本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案：

一種蛋白質(zhì)冷凍電鏡投影圖像的三維結(jié)構(gòu)重建方法，所述方法包括以下步驟：

步驟1：對(duì)自編碼器神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行初始化，生成初始種群N個(gè)隱向量；

步驟2：將隱向量通過解碼器轉(zhuǎn)換為實(shí)空間的三維模型；

步驟3：計(jì)算三維模型在對(duì)應(yīng)方位角度的投影；

步驟4：將計(jì)算得到的投影與用戶輸入投影計(jì)算差值；

步驟5：使用遺傳算法，更新隱向量，通過迭代搜索具有更小差值的三維模型及其方位角。

進(jìn)一步，所述步驟1包括以下步驟：

1.1根據(jù)隱向量分布規(guī)律，隨機(jī)生成用于遺傳算法的初代種群；所述分布規(guī)律為：PISA蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)構(gòu)信息通過編碼器編碼之后的參數(shù)在200維隱空間中的均值和方差描述的分布規(guī)律；