[發明專利]一種不會引起心率過緩的核苷酸類化合物

有效

• 申請號: 202110176029.5
• 申請日: 2021-02-07
• 公開（公告）號: CN112759622B
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 沈振波
• 申請（專利權）人: 廣東帕派恩生物科技有限公司
• 主分類號: C07H19/20
• 分類號: C07H19/20;C07H19/10;A61P31/14
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 肖宇揚

本發明涉及一種核苷酸結構的化合物，該核苷酸類化合物可以用于抑制RNA病毒，且由于該化合物在特定位點采取了特定構型，該化合物和胺碘酮共同作用時不存在引起心律過緩的副作用。

技術領域

本發明涉及基于核苷酸結構的化合物，還涉及該基于核苷酸結構的化合物在抑制RNA病毒復制中的用途。

背景技術

病毒感染是目前世界上主要的傳染性疾病，占傳染性疾病病種的四分之三以上，嚴重威脅著人類的健康和生命。

在目前己上市的抗病毒藥物中，核苷類化合物占半數以上，在抗病毒治療中具有相當重要的地位。核苷類藥物作為病毒聚合酶或逆轉錄酶抑制劑，在進入細胞后，經逐步磷酸化轉變為三磷酸核苷類似物發揮抗病毒作用。然而由于核苷類藥物普遍具有毒性大、體內半衰期短、易誘發耐藥株等缺陷，其臨床應用受到很大限制。

胺碘酮(amiodarone)用作抗心律失常藥物已30余年,占抗心律失常藥物處方的1/3,已成為抗心律失常藥物治療中不可缺少的成員。胺碘酮藥代動力學的最大特點是吸收慢,半衰期長，長期口服治療后清除半衰期可長達60余天。

美國FDA更新了丙肝抗病毒藥物ledipasvir/sofosbuvir(Harvoni)sofosbuvir(Sovaldi)(均為核苷類化合物)的說明書信息，因有多起臨床報告稱患者在聯用該類藥物與胺碘酮后發生心動過緩導致死亡事件。

尤其需要注意的是，胺碘酮的半衰期很長，很多患者或者醫護人員在進行抗病毒治療時很可能因為忽略胺碘酮的存在而導致心率過緩。

由于生物體內手征性環境的存在,同種藥物分子的不同光學異構體進入人體,將由體內手性受體、酶、載體等作為完全不同的分子處理,因此所起的藥效也往往存在顯著的差異。例如，沙立度胺R型異構體具有鎮靜作用，但其S型異構體及代謝產物卻有強的胚胎有毒素和致畸作用,曾一度造成數千例短肢畸胎慘劇的發生。氯胺酮是一種常用的巴比妥類靜脈麻醉藥,該藥雖然無抑制呼吸作用,但有不良反應。目前仍以外消旋沒體給藥,但副作用較大,術后病產生幻覺、情緒不穩定、心里失調。研究證明起醉作用的主要是右旋體,而副作用主要是左旋體引起的。

發明內容

本發明一方面提供了基于核苷酸結構的化合物，所述基于核苷酸結構的化合物和抗心律失常藥物胺碘酮共用時不會引起心律過緩的副作用。

本發明的方案如下：

一種基于核苷酸結構的化合物，其特征在于，所述化合物的結構如式I所示或式I在藥學上可接受的鹽或酯：

其中：

R₁、R₂獨立地是氫、甲基、鹵素、羥基、烷氧基、炔基或氰基，且R₁和R₂不能同時為氫；

R₃是羥基、烷氧基或C₁-C₈烷基；

連接R₁、R₂基團的碳原子為S構型。

作為上述技術方案的進一步改進，R₃是2-乙基-丁基。

作為上述技術方案的進一步改進，所述化合物選自以下結構中所示化合物中的至少一種：

另一方面，本發明還提供了所述化合物或其在藥學上可接受的鹽或酯在制備治療和/或預防RNA病毒的藥物中的用途。

作為上述技術方案的進一步改進，其中所述RNA病毒為COVID-19。

作為上述技術方案的進一步改進，其中所述RNA病毒為流感病毒。