[發(fā)明專利]2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-異丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑溶液劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110165429.6
• 申請(qǐng)日: 2021-02-06
• 公開（公告）號(hào): CN112716891B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 駱翔;朱柯武;俞樟森;虞國棋;徐慧婷;席眉揚(yáng);沈潤溥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 紹興文理學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K47/10;A61K47/18;A61K47/14;A61K47/02;A61K47/22;A61K47/12;A61K31/427;A61P25/28
• 代理公司: 紹興市知衡專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33277
• 代理人: 仵君粉

本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N2?（4?氯?苯氧甲基）?4?（N?異丁基?N?胡椒酰基?氨甲基）?噻唑溶液劑，屬于含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配制品技術(shù)領(lǐng)域。每5L溶液劑中，包含如下質(zhì)量比的各組分：10?15g化合物（I），8?10g泊洛沙姆407，6?23g混合溶媒，0.1?0.5g防腐劑，0.1?0.5g抗氧劑和純化水。將本申請(qǐng)溶液劑應(yīng)用于治療阿爾茲海默癥，不僅顯著提高了制劑中化合物（I）的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度，質(zhì)量穩(wěn)定，且活性成分含量高，有較強(qiáng)的tBuChE抑制作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及一種2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-異丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑的溶液劑，屬于含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配制品技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

阿爾茲海默癥(Alzheimer’s Disease,AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，臨床表現(xiàn)為癡呆、記憶喪失和認(rèn)知障礙。2016年世界AD報(bào)告大會(huì)數(shù)據(jù)表明，全球有4700萬人患有此癥。預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到1.31億以上(Nat.Rev.Neurol.,2011,7,137-152)。

隨著對(duì)該疾病的深入研究，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿(ACh)含量低、β-amyloid(Aβ)聚合、tau蛋白過度磷酸化、氧化應(yīng)激等與AD的發(fā)病有關(guān)。目前，3個(gè)被批準(zhǔn)用于治療AD的藥物分別是donepezil、galantamine和rivastigmine，都是AchE抑制劑。因此，越來越多的研究集中在AchE這個(gè)靶標(biāo)上，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性的AchE抑制劑來緩解AD迫在眉睫。

新化合物N-異丁基-N-((2-(對(duì)甲苯氧基甲基)噻唑-4-基)甲基)己烷-1-胺(I)對(duì)AchE的抑制作用好，是一種優(yōu)良的AchE抑制劑。但是該類化合物(I)水溶性差，吸收差，因此如何進(jìn)行有效且理想的應(yīng)用，是亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-異丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑的溶液劑，該溶液劑可以有效改善藥物吸收滲透，并可以提高其生物利用度，增加藥效。

具體地，本申請(qǐng)是通過以下方案實(shí)現(xiàn)的：

一種2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-異丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑的溶液劑，每5L溶液劑中，包含如下質(zhì)量比的各組分：

上述溶液劑主要由化合物(I)、增溶劑、混合溶媒、抗氧劑和防腐劑構(gòu)成，不僅可以有效改善藥物吸收滲透，可以提高其生物利用度，增加藥效。

每5L溶液劑中，各組分配比如下：

所述混合溶媒為葡甲胺與丙二醇的混合物，葡甲胺：6-8g，丙二醇：10-15g，更優(yōu)選的，每5L溶液劑中，所述混合溶媒是由6g葡甲胺與12g丙二醇構(gòu)成。

所述抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、二硫代氨基甲酸鈉、抗壞血酸、EDTA-2Na、二叔丁基對(duì)甲酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、EDTA中的任一種或多種的組合。

所述防腐劑為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、三氯叔丁醇、苯甲酸鈉、苯扎溴銨中的任一種或多種的組合。

還包括有矯味劑，矯味劑添加量為6-8g/5L溶液劑，所述矯味劑選自山梨醇、蔗糖、糖精鈉、阿司帕坦和甜菊苷中的一種或幾種。

化合物(I)結(jié)構(gòu)式為：

上述溶液劑的制備方法如下：

(1)量取處方量的化合物(I)于2000mL燒杯中，加入處方量的混合溶媒和增溶劑泊洛沙姆407于55-70℃水浴中磁力攪拌至藥物完全溶解；

(2)加純化水至全量，加入防腐劑、抗氧劑(和矯味劑)，55-70℃攪拌溶解，用0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝，封口，檢驗(yàn)合格，包裝，即得。