[發(fā)明專利]一種NIR-II光響應(yīng)的水凝膠及其制備方法與用于制備抗癌藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110161748.X
• 申請(qǐng)日: 2021-02-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112773897B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉又年;趙森峰;鄧留;徐倩倩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K31/15;A61K33/00;A61K9/06;A61K47/02;A61K47/36;A61P35/00;C01G41/02;C01B21/24
• 代理公司: 長(zhǎng)沙市融智專利事務(wù)所(普通合伙) 43114
• 代理人: 盛武生;魏娟

本發(fā)明屬于抗癌納米復(fù)合物水凝膠技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種在WO_2.9納米片改造下的水凝膠(WB@hydrogel)。此外，本發(fā)明還涉及該納米復(fù)合物水凝膠的制備及其在抗癌納米復(fù)合物水凝膠中的應(yīng)用。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，該種納米材料具有近紅外二區(qū)(NIR?II)光響應(yīng)活性和重編程促血管生成的腫瘤微環(huán)境的能力，能夠意外地應(yīng)用于抗癌領(lǐng)域，即在NIR?II激光作用下，在腫瘤組織部位產(chǎn)生一氧化氮(NO)，并逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中促血管生成因子和抗血管生成因子的相對(duì)表達(dá)量，從而解決傳統(tǒng)腫瘤血管抑制藥物抗癌能力不足，易復(fù)發(fā)等諸多缺陷。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗癌納米復(fù)合物水凝膠開(kāi)發(fā)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種NIR-II光響應(yīng)的瓊脂糖水凝膠，特別涉及一種逆轉(zhuǎn)促血管生成的腫瘤微環(huán)境的抗癌納米復(fù)合物水凝膠。

背景技術(shù)

癌癥，又稱惡性腫瘤，具有細(xì)胞轉(zhuǎn)移性強(qiáng)、增殖異常，生長(zhǎng)不可控制等特點(diǎn)。由于發(fā)病初期難以被發(fā)現(xiàn)，晚期難以得到有效控制而導(dǎo)致的高致死率，已經(jīng)使癌癥成為威脅人類生命健康的疾病之一。盡管免疫療法，放射療法和化學(xué)療法在抗擊癌癥方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但是在癌癥治療方面仍然存在巨大挑戰(zhàn)。治療失敗的原因之一是由于腫瘤微環(huán)境下血管會(huì)發(fā)生異常擴(kuò)張，這有利于M2型免疫抑制的巨噬細(xì)胞表達(dá)和酸性微環(huán)境的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腫瘤的惡性進(jìn)展和對(duì)放射療法與化學(xué)療法的抵抗。基于貝伐珠單抗，索拉非尼，雷珠單抗等血管生成抑制藥物的抗血管生成療法對(duì)遏制新血管的形成無(wú)疑具有巨大的潛力，可以預(yù)防血管擴(kuò)張，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。然而，初步的臨床結(jié)果表明，抗血管生成治療的效果遠(yuǎn)未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。最近的研究表明，正常的組織器官中抗血管生成因子和促血管生成因子是平衡的，而腫瘤微環(huán)境的促血管生成因子的表達(dá)量遠(yuǎn)大于抑血管生成因子，故導(dǎo)致腫瘤部位血管異常增殖。通常來(lái)說(shuō)，臨床使用的血管生成抑制藥物原理是靶向其中一個(gè)或多個(gè)促血管生成因子，并抑制下游促血管生成信號(hào)的繼續(xù)表達(dá)。但其忽略了腫瘤部位抗血管生成因子是持續(xù)低表達(dá)的。這可能導(dǎo)致替代性的促血管生成信號(hào)通路的重新激活和抗血管生成信號(hào)通路的鈍化。因此，在臨床上將促血管生成的腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡苌傻哪[瘤微環(huán)境將更加合理地用于腫瘤抗血管生成療法并可減少對(duì)傳統(tǒng)血管生成抑制藥物的耐藥性和癌癥復(fù)發(fā)等問(wèn)題。最近，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，幾種具有腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)能力的氣體信使引起了極大的關(guān)注。例如，NO被證明可以調(diào)節(jié)血管狀態(tài)，血流量和神經(jīng)傳遞或防御病原體和抗腫瘤。更新的報(bào)導(dǎo)表明NO參與了血管生成的通訊途徑，具有根除腫瘤血管的巨大治療潛力，使用氣態(tài)信使調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的血管生成傾向和調(diào)節(jié)血管狀態(tài)是抗血管生成治療的重要方向。

可注射的光敏水凝膠具有多孔結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)期保留和精確靶向的內(nèi)在優(yōu)勢(shì)，因此是一種有吸引力的氣體輸送系統(tǒng)。通過(guò)照射時(shí)間和光強(qiáng)度可以簡(jiǎn)單而精確地對(duì)氣體釋放進(jìn)行時(shí)空控制。因此，將光敏水凝膠用于抗血管生成治療是提高抗腫瘤效率或重塑腫瘤促血管生成微環(huán)境的有前途的策略。不幸的是，受光穿透深度和健康組織中非局部熱損傷的限制，大多數(shù)NIR-1(650–950nm)感光水凝膠藥物系統(tǒng)的治療效果均不理想，從而限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。NIR-II(1000–1700nm)激光敏感水凝膠被認(rèn)為是下一代臨床水凝膠。據(jù)報(bào)道，對(duì)NIR-II敏感的水凝膠具有較低的光子散射，組織吸收以及更深的光子穿透，從而獲得更高的光穿透效率和更好的空間分辨率。因此，開(kāi)發(fā)更具臨床應(yīng)用價(jià)值的NIR-II敏感水凝膠非常重要。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有的抗血管生成療法可能產(chǎn)生耐藥性和NIR-II響應(yīng)水凝膠匱乏等問(wèn)題，本發(fā)明第一目的在于，提供一種NIR-II響應(yīng)水凝膠，旨在提供一種可注射的、可以長(zhǎng)期保留和精確靶向并可控釋放NO氣體，具有血管抑制能力與高生物安全性的抗癌納米復(fù)合物水凝膠(以下稱為WB@hydrogel)。

本發(fā)明的第二目的在于，提供所述的NIR-II響應(yīng)水凝膠的制備方法。

本發(fā)明的第三目的在于，提供所述的NIR-II響應(yīng)水凝膠在重編程促血管生成的腫瘤微環(huán)境上的應(yīng)用。

一種NIR-II響應(yīng)水凝膠，為包覆有WO_2.9納米片和NO前驅(qū)體的水凝膠。