[發明專利]一種半抗原多價修飾的天然多糖偶聯物及其在免疫治療的應用

有效

• 申請號: 202110161043.8
• 申請日: 2021-02-05
• 公開（公告）號: CN113304258B
• 公開（公告）日: 2023-10-13
• 發明（設計）人: 吳志猛;林漢;周坤;洪皓飛;李丹;周志昉;施杰
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: A61K39/385
• 分類號: A61K39/385;A61K39/00;A61K47/61;A61K47/60;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 無錫承果知識產權代理有限公司 32373
• 代理人: 張婷婷

本發明公開了一種半抗原多價修飾的天然多糖及其在免疫治療的應用，其中所述半抗原結構包括α?Gal、Rha和DNP，所述天然多糖為對包括腫瘤、細菌、病毒在內的細胞具有靶向性的天然多糖，包括透明質酸。所述天然多糖如透明質酸上至少化學偶聯修飾兩個半抗原結構如DNP，所得的DNP多價修飾的透明質酸偶聯物能夠靶向高表達CD44的癌細胞，同時募集體內天然存在的抗DNP抗體，然后通過存在于免疫效應細胞或蛋白質上的Fc受體識別抗體的Fc結構域，激活先天免疫反應消除靶細胞，例如補體依賴性細胞毒性(CDC)，抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和抗體依賴性吞噬作用(ADCP)。

技術領域

本發明涉及半抗原多價修飾的天然多糖偶聯物的制備及其在免疫治療中的應用，屬于靶向藥物研制技術領域。

背景技術

在過去的幾十年中，癌癥免疫療法取得了很大的進步，例如免疫檢查點抑制劑，嵌合抗原受體-T細胞療法等。相對較新的方法之一是選擇性標記靶細胞，募集已有的抗體然后通過存在于免疫效應細胞或蛋白質上的Fc受體識別抗體的Fc結構域，激活多種先天免疫機制可消除靶細胞，例如補體依賴性細胞毒性(CDC)，抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)和抗體依賴性吞噬作用(ADCP)。最常用的策略是抗體募集分子(ARMs)選擇性標記靶細胞表面，并且已經顯示出巨大的治療潛力。

抗體募集分子(ARMs)是合成的雙功能分子。它們包括可以與病原體或癌細胞表面相互作用的靶標結合末端(TBT)和作為半抗原的抗體結合末端(ABT)。抗體結合末端(ABT)可以募集抗體并激活免疫反應。最近引入的可被內源性抗體識別的半抗原是一種特別有前途的方法。分析研究已經鑒定出這些豐富的抗體，在人體血液中的比例從 1％到3％。最常用的內源性半抗原包括半乳糖基(1-3)-半乳糖(α-Gal)，L-鼠李糖(Rha) 和2,4-二硝基苯酚(DNP)。根據Spiegel小組的研究，人IgG1是誘導Fc介導的先天性免疫殺傷的最有效的同種型，而人體內鼠李糖和DNP的IgG1抗體滴度相對較高，可能具有特殊的治療意義。此外，在三種主要的半抗原中，DNP在設計抗體募集分子時受到了最多的關注，這可能是由于親和力成熟的抗DNP抗體的商業可得性。

多價抗體募集是一種相對較新的策略。多價定義為一個實體上的多個配體同時與另一實體上的多個受體結合。與經典ARM相比，由多個ABT和TBT組成的多價抗體募集分子可以更有效地將抗體募集到細胞表面，然后誘導先天免疫應答。例如，De Geest 研究小組證明了含有多個DNP聚合物-脂質綴合物能夠高效地錨定到細胞膜上，并以選擇性的方式將抗DNP抗體牢固地募集到細胞表面。由多個抗體募集基序組成的聚合構建體的抗體募集效力大大超過了對照單價構建體。

天然多糖是生物體合成的，位于細胞壁、細胞內、細胞間以及分泌質細胞外的生物大分子，是生命活動的必需成分。自然界中廣泛存在的透過明質酸、聚唾液酸、殼聚糖和葡聚糖等高分子材料均屬于天然多糖。天然多糖在生物體內是生物體結構的組組成部分、能量儲存物質、保護物質、調控和修飾蛋白質的結構和功能、細胞之間相互作用與信息傳遞。

CD44在胰腺癌，肺癌，卵巢癌，乳腺癌，白血病和其他多種癌癥中的過表達，使其成為有希望的癌癥藥物靶點。CD44的一種特定配體是透明質酸(HA)，它是一種天然多糖，由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺二糖的重復單元組成。由于其與CD44 的高度特異性識別而被廣泛使用。

發明內容

技術問題：

本發明的目的是提供半抗原多價修飾的天然多糖，通過天然多糖上修飾的DNP等半抗原招募體內天然存在的抗DNP等半抗原抗體，激活各種免疫反應消除靶細胞。本發明可以提高募集抗體到靶細胞表面的能力，同時提高免疫激活效果，增強免疫反應。

技術方案：