[發明專利]一種來氟米特晶型I的制備方法

有效

• 申請號: 202110157798.0
• 申請日: 2021-02-04
• 公開（公告）號: CN112898215B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 馮芮茂;奚灝瀛;張成海
• 申請（專利權）人: 美羅藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D261/18
• 分類號: C07D261/18;A61P37/06;A61P19/02;A61P29/00;A61P17/06
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 李馨

本發明涉及藥物晶型領域，具體涉及一種來氟米特晶型I的制備方法，具體包括以下步驟：1)將來氟米特溶解于C1?C4的醇類溶劑和二甲基亞砜的混合溶劑，或將來氟米特溶于C1?C4的醇類溶劑、二甲基亞砜和水的混合溶劑；2)降溫析出晶體，過濾得到固體，固體干燥得到來氟米特晶型I。本發明提供的晶型I制備方法，避免了晶型I生產過程中出現混晶，制備得到晶體粒度較小，穩定性好，壓片后的制劑產品溶出度較高。

技術領域

本發明涉及藥物晶型領域，具體涉及一種來氟米特晶型I的制備方法。

背景技術

來氟米特片是Aventis Pharma首先研發的一種具有抗增生活性的異惡唑類免疫抑制劑，用于成人類風濕性關節炎，牛皮癬，系統性紅斑狼瘡等疾病的治療。

來氟米特目前有四種晶型報道。專利申請CN1208034A中報道了晶型I和晶型II。晶型I具有特定的X-射線衍射圖譜，在2θ角度為16.70°、18.90°、23.00°、23.65°和29.05°處有強的衍射峰，而在2θ為8.25°、12.65°、15.00°、15.30°、18.35°、21.25°、22.15°、24.10°、24.65°、25.45°、26.65°、27.40°、28.00°和28.30°處有弱的衍射峰。晶型II具有特定的衍射峰，在2θ角為10.65°、14.20°、14.80°、16.10°、21.70°、23.15°、24.40°、24.85°、25.50°、25.85°、26.90°和29.85°有強的衍射峰，在7.40°、9.80°、13.10°、15.45°、16.80°、20.70°、21.45°、22.80°、23.85°、27.25°和28.95°有弱的衍射峰。專利申請CN00817283報道了晶型III，晶型III為N-甲基吡咯烷酮的溶劑化合物，不適合藥用。專利CN107311954A報道了晶型IV，所述晶型在XRD圖譜中上2θ角度為：8.04°±0.2°、10.83°±0.2°、14.29°±0.2°、18.72°±0.2°、20.48°±0.2°、24.92°±0.2°處具有特征衍射峰。

在10℃-40℃下，晶型I會緩慢轉變成晶型II。在50℃以上，晶型II轉化為晶型I。晶型I在室溫情況下會緩慢轉變成晶型II，晶型II在高溫下轉化成晶型I。目前市場上的原料藥多數為晶型I與晶型II的混晶，這不僅影響了原料藥和制劑的生產質量，更會影響到制劑的穩定性。晶型IV在室溫和高濕高溫強光照條件下具有較好的穩定性，但根據熱力學原理，通常情況下穩定的晶型具有低的溶解度。同一溫度下，溶解度低的晶型穩定性相對較好。盡管來氟米特的晶型I、晶型II和晶型IV在各介質中的溶解度均很低，屬于難溶性藥物，但晶型IV的溶解度最低，并且晶型IV顆粒較大影響晶體溶解速度和制劑產品的溶出度，也不利于制劑開發。

專利CN1208034A報道，來氟米特晶體晶型I的制備方法為將不以晶型I存在的來氟米特物或晶型I與來氟米特的其他晶型的混合物加入有機溶劑或有機溶劑與水的混合物中，將所得混合物加熱至41℃到有機溶劑的沸點，用水稀釋所得溶液或蒸出有機溶劑，使有機溶劑與水的比例為4:1到0.3:1，以及在40℃以上的溫度下結晶。較高溫度析晶，對來氟米特的析晶收率有較大影響。

基于這種情況，篩選并開發高穩定性的來氟米特晶型及其制備方法，對于來氟米特藥物的開發具有重大意義。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供了一種來氟米特晶型I的制備方法，包括如下步驟：

1)將來氟米特溶解于C1-C4的醇類溶劑和二甲基亞砜的混合溶劑，或將來氟米特溶于C1-C4的醇類溶劑、二甲基亞砜和水的混合溶劑；

2)降溫析出晶體，過濾得到固體，固體干燥得到來氟米特晶型I。

本發明優選的來氟米特晶型I的制備方法，包括如下步驟：

1)將來氟米特加熱溶解于C1-C4的醇類溶劑和二甲基亞砜的混合溶劑，或將來氟米特加熱溶解于C1-C4的醇類溶劑、二甲基亞砜和水的混合溶劑；