[發明專利]具良好溶解度的含吡唑并嘧啶衍生物的組合物及其應用

有效

• 申請號: 202110157776.4
• 申請日: 2021-02-04
• 公開（公告）號: CN112843066B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 李鑫;吳水華;賴樹生;陸宇;蒙思宇;鄭志遠;柳紅妙
• 申請（專利權）人: 廣西中恒創新醫藥研究有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K9/30;A61K47/22;A61P35/00;A61P37/02;A61P35/02
• 代理公司: 廣州海心聯合專利代理事務所(普通合伙) 44295
• 代理人: 張栩顏;馬赟齋

本發明公開了具有良好溶解度的含有吡唑并嘧啶衍生物的組合物及其應用。其中，所述組合物主要包括吡唑并嘧啶衍生物和表面活性劑。所述組合物的應用涉及其在藥物制劑中的應用。本發明提供的組合物中吡唑并嘧啶衍生物的水溶性得到極大的提高，將其用于藥物中可有效提高吡唑并嘧啶衍生物的生物利用度。

技術領域

本發明涉及含有吡唑并嘧啶衍生物及其應用，尤其涉及具有良好溶解度的含有吡唑并嘧啶衍生物的組合物及其應用。

背景技術

吡唑并嘧啶衍生物對激酶的具有良好的抑制作用，對治療腫瘤、自身免疫基本、白血病等有重要意義。如中國專利CN103570723中提供的吡唑并嘧啶衍生物，其通式如式Ⅰ所示。其中，Y為氧或硫；L為取代在母體苯環4位的R₁為-H，R₂為-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO₂；R₃為取代的吡唑基、取代的異噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基、取代基為-H、C₁～C₄烷基、苯基、-CF₃或喹啉；R₄為-H、-F、-Cl、-Br、甲基、異丙基、甲氧基、-CF₃、-OCF₃或嗎啡；R₅為-H、苯基或環己基；n＝0～3。

上述吡唑并嘧啶衍生物對多種激酶的具有良好的抑制作用，對多種實體瘤以及自身免疫性疾病均具有抑制作用，可以在臨床上作為激酶抑制劑、抗自身免疫性疾病藥物、抗腫瘤藥物、白血病藥物等。

但是，在實際應用當中發現吡唑并嘧啶衍生物水中溶解度較低，大概在1mg/L左右，因此作為口服制劑，其生物利用度不高。

發明內容

本發明的目的之一在于提供含有吡唑并嘧啶衍生物的組合物。該組合物主要由吡唑并嘧啶衍生物和表面活性劑組成，使得吡唑并嘧啶衍生物的水溶性得到極大的改善，將其用于藥物中可有效提高吡唑并嘧啶衍生物的生物利用度。

本發明的上述目的通過以下技術方案來實現：含有吡唑并嘧啶衍生物的組合物，主要包括吡唑并嘧啶衍生物和表面活性劑。

所述吡唑并嘧啶衍生物和表面活性劑之間的質量比為5～15:2～8。

所述的吡唑并嘧啶衍生物通式如下式Ⅰ所示：

其中，Y為氧或硫；L為取代在母體苯環4位的R₁為-H，R₂為-H、-F、-Cl、甲基、甲氧基或-NO₂；R₃為取代的吡唑基、取代的異噁唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基、取代基為-H、C₁～C₄烷基、苯基、-CF₃或喹啉；R₄為-H、-F、-Cl、-Br、甲基、異丙基、甲氧基、-CF₃、-OCF₃或嗎啡；R₅為-H、苯基或環己基；n＝0～3。

作為本發明的一個實施例，所述吡唑并嘧啶衍生物為以下結構式所示。

所述表面活性劑包括非離子型表面活性劑或陰離子表面活性劑。所述非離子型表面活性劑可以是吐溫類表面活性劑、泊洛沙姆、聚烴氧40硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油35。吐溫類表面活性劑包括吐溫60、吐溫80；泊洛沙姆包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407。所述陰離子表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。

本發明第二個目的提供上述含有吡唑并嘧啶衍生物的組合物的應用。具體地，提供上述含有吡唑并嘧啶衍生物的組合物在藥物制劑中的應用。進一步地提供上述含有吡唑并嘧啶衍生物的組合物在腸溶藥物制劑中的應用。

本發明第三個目的提供包含上述含有吡唑并嘧啶衍生物的組合物的口服制劑。