[發(fā)明專利]評估三陰性乳腺癌對新輔助化療藥物敏感性和/或預(yù)后的標(biāo)志物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110156076.3
• 申請日: 2021-02-04
• 公開（公告）號: CN112760380B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張錫宇;李斯;王靜;劉招艦;宋肖菡;李培山
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本發(fā)明提供一種評估三陰性乳腺癌對新輔助化療藥物敏感性和/或預(yù)后的標(biāo)志物及其應(yīng)用。所述評估三陰性乳腺癌對新輔助化療藥物敏感性和/或預(yù)后的標(biāo)志物為RAD21和/或其蛋白。RAD21在乳腺癌組織或乳腺癌細(xì)胞系中高表達(dá)并與患者不良預(yù)后相關(guān)，RAD21促進(jìn)三陰乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，RAD21參與調(diào)控三陰乳腺癌對新輔助化療藥物阿霉素、5?氟尿嘧啶的敏感性，是一個潛在的治療靶點或治療方案選擇的預(yù)測指標(biāo)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及評估三陰性乳腺癌對新輔助化療藥物敏感性和/或預(yù)后的標(biāo)志物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

乳腺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，占中國女性惡性腫瘤死亡率的第5位，嚴(yán)重威脅女性健康。乳腺癌死亡病例中大約90％源于乳腺癌轉(zhuǎn)移。乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，根據(jù)激素受體、HER-2和Ki67狀態(tài)課分為四大類：Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性型和三陰性型。其中，三陰性乳腺癌(雌激素受體ER、孕激素受體PR及HER-2陰性)的惡性程度高、預(yù)后差，其主要治療方式是化療。

新輔助化療(Neoadjuvant Chemotherapy,NAC)是指在實施乳腺癌手術(shù)治療前進(jìn)行的全身化療，是局部晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法之一。NAC的療效和輔助化療的療效是一樣的，但可以使部分不能保乳的患者獲得保乳的機(jī)會，部分不可手術(shù)的患者獲得手術(shù)的機(jī)會。研究表明，預(yù)后較差的三陰性乳腺癌(TNBC)和HER2型乳腺癌患者如NAC治療獲病理完全緩解(pCR)，則無病生存期(DFS)改善顯著。然而，接受化療的三陰性乳腺癌患者容易產(chǎn)生化療耐藥，其中的分子機(jī)制尚不明確。

三陰性乳腺癌患者的新輔助化療方案是以蒽環(huán)類化療藥物和紫杉醇類化療藥物為基礎(chǔ)的。含蒽環(huán)類藥物的方案常用的有ACF和CEF方案，或AC和CE方案(Adriamycin阿霉素/多柔比星，Cyclophosphamide環(huán)磷酰胺，F(xiàn)U氟尿嘧啶，Epirubicin表柔比星/表阿霉素)。乳腺癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性影響治療方案的選擇和患者的預(yù)后。研究表明MDR1/ABCB1、BCRP/ABCG2、MRP/ABCCs等耐藥相關(guān)基因高表達(dá)的患者容易產(chǎn)生化療耐藥性，而一些腫瘤相關(guān)的關(guān)鍵基因也可能通過調(diào)控化療藥物的代謝進(jìn)而促進(jìn)化療耐藥。因此，鑒定這些關(guān)鍵基因有助于發(fā)現(xiàn)新的預(yù)測化療藥物療效的生物標(biāo)志物，為乳腺癌患者的個體化治療和預(yù)后判斷提供重要的臨床依據(jù)。

Cohesin是個巨大的環(huán)狀蛋白質(zhì)復(fù)合物，Rad21是Cohesin的核心亞基，它是SMC1/SMC3異二聚體和STAG亞基之間唯一的物理連接，能夠調(diào)節(jié)Cohesin與染色質(zhì)的結(jié)合或解離，參與維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定性和調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在探索RAD21參與調(diào)控三陰性乳腺癌化療耐藥的分子機(jī)制，提供RAD21和/或其蛋白在三陰性乳腺癌新輔助化療反應(yīng)療效標(biāo)志物中的應(yīng)用。

具體地，本發(fā)明的技術(shù)方案如下所述：

在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了一種體外評估三陰性乳腺癌對新輔助化療藥物敏感性和/或預(yù)后的標(biāo)志物，所述標(biāo)志物為RAD21和/或其蛋白。所述新輔助化療藥物為阿霉素和/或5-氟尿嘧啶(5-FU)。

在本發(fā)明的一些實施方式中，RAD21基因或Rad21蛋白的低表達(dá)降低乳腺癌細(xì)胞對阿霉素的攝入能力，降低乳腺癌細(xì)胞對藥物的敏感性。

在本發(fā)明的又一些實施方式中，RAD21基因或Rad21蛋白的低表達(dá)提高乳腺癌細(xì)胞對5-氟尿嘧啶的攝入能力，提高乳腺癌細(xì)胞對藥物的敏感性。