[發(fā)明專(zhuān)利]黃酮衍生物的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110153766.3
• 申請(qǐng)日: 2021-02-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112933076A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝海平;王洪;章鵬飛;孫慧涌;徐小為;王廣基;潘曉潔;崔雙;蘇宇佩;王康
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/352
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/352;A61K31/36;A61P29/00;A61P1/16;A61P3/04
• 代理公司: 南京蘇高專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 劉楊

本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)黃酮衍生物的應(yīng)用，所述黃酮衍生物包括異黃酮類(lèi)、二氫異黃酮類(lèi)、黃酮類(lèi)、二氫黃酮類(lèi)、黃酮醇類(lèi)和二氫黃酮醇類(lèi)化合物。該類(lèi)黃酮衍生物通過(guò)表面等離子共振技術(shù)和報(bào)告基因技術(shù)篩選得到，可作為FXR配體，表現(xiàn)為該靶點(diǎn)的激動(dòng)劑或拮抗劑活性，均可以制備為治療FXR轉(zhuǎn)錄失調(diào)相關(guān)疾病的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類(lèi)黃酮衍生物的應(yīng)用，尤其涉及一類(lèi)黃酮衍生物作為FXR配體藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR，又稱(chēng)為NR1H4)是核受體家族成員之一，F(xiàn)XR主要在肝臟、腸、腎臟以及腎上腺的器官中表達(dá)。FXR具有多種生物學(xué)功能，在體內(nèi)主要參與調(diào)節(jié)膽汁酸、脂質(zhì)和葡萄糖代謝的過(guò)程；另外，對(duì)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等均具有顯著的調(diào)控作用；此外，在維持包括肝臟和腸道在內(nèi)的許多器官的完整性方面發(fā)揮著重要作用；參與器官間的通訊，特別是肝腸信號(hào)通路。FXR轉(zhuǎn)錄激活后可通過(guò)FXR-NF-κB負(fù)反饋環(huán)直接抑制炎癥反應(yīng)；FXR還可通過(guò)調(diào)控膽汁酸穩(wěn)態(tài)，抑制膽汁酸蓄積，環(huán)節(jié)膽汁淤積、肝纖維化等疾病的發(fā)生發(fā)展；FXR還可通過(guò)調(diào)控脂代謝，環(huán)節(jié)肥胖、脂肪肝等代謝性疾病；現(xiàn)已成為肝臟和代謝疾病的治療的潛在靶點(diǎn)。

FXR的激動(dòng)劑主要分為甾體類(lèi)激動(dòng)劑和非甾體類(lèi)激動(dòng)劑。甾體類(lèi)激動(dòng)劑以鵝脫氧膽酸(CDCA)為代表，膽汁酸CDCA是FXR內(nèi)源性配體，具有很強(qiáng)的活性。奧貝膽酸(OCA)作為CDCA的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，已由Intercept公司開(kāi)發(fā)并進(jìn)行到III期臨床試驗(yàn)，且根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其能顯著改善肝臟纖維化，并有望可以成為第一款用于治療NASH的藥物。另外OCA已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)為原發(fā)性膽汁管炎(PBC)患者的二線(xiàn)用藥，其可顯著降低患者的血清生化指標(biāo)。但CDCA、OCA等甾體類(lèi)FXR激動(dòng)劑由于對(duì)核受體的選擇性較差，存在一定的毒副作用，限制了其使用。非甾體類(lèi)激動(dòng)劑以GW4064為代表，GW4064是一種人工合成的FXR激動(dòng)劑，對(duì)FXR具有較強(qiáng)的激動(dòng)能力，且具有較高的選擇性。但GW4064結(jié)構(gòu)中的雙鍵形成了苯二烯的共軛基團(tuán)，存在一定毒性，且其生物利用度低的問(wèn)題均影響了GW4064作為良好的臨床藥物的使用。

相對(duì)于多個(gè)FXR激動(dòng)劑已研究至各個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)階段，F(xiàn)XR拮抗劑的研究就顯得相對(duì)滯后。目前發(fā)現(xiàn)的FXR拮抗劑主要為甾體類(lèi)化合物，其中代表藥物為Z-guggulsterone(GS)，GS是印度阿育吠陀藥用植物Commiphoramukul的成分。GS能抑制FXR靶基因SHP和IBABP的表達(dá)，但能促進(jìn)BSEP的表達(dá)，說(shuō)明GS是FXR的選擇性調(diào)節(jié)劑。另外GS對(duì)其他核受體如雌激素受體(ER)也有拮抗作用，所以GS并不是一個(gè)良好的FXR拮抗劑并限制了其使用。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明旨在提供一類(lèi)黃酮衍生物在制備FXR配體藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)方案：本發(fā)明的黃酮衍生物在制備FXR配體藥物中的應(yīng)用。

黃酮類(lèi)化合物(flavonoids)其基本結(jié)構(gòu)含有2-苯基色原酮，泛指兩個(gè)苯環(huán)通過(guò)中央三碳鏈相互連接而成的一類(lèi)化合物，基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)如下：

根據(jù)其結(jié)構(gòu)的差異又可細(xì)分為黃酮類(lèi)、黃酮醇類(lèi)、二氫黃酮類(lèi)、二氫黃酮醇類(lèi)、異黃酮類(lèi)、二氫異黃酮類(lèi)、查爾酮類(lèi)、橙酮類(lèi)、黃烷類(lèi)、花色素類(lèi)、雙黃酮類(lèi)等類(lèi)型。

本發(fā)明的黃酮衍生物包括異黃酮類(lèi)、二氫異黃酮類(lèi)、黃酮類(lèi)、二氫黃酮類(lèi)、黃酮醇類(lèi)和二氫黃酮醇類(lèi)化合物。

具體地，所述黃酮衍生物具有如下結(jié)構(gòu)：

其中：

R₁為氫、羥基、甲氧基或異丙氧基；

R₂為氫、羥基、甲基或甲氧基；

R₃為氫、羥基或甲基；