[發(fā)明專利]一種使用生物酶催化合成西那卡塞的方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202110152564.7 | 申請(qǐng)日： | 2021-02-04 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN113025666A | 公開(kāi)（公告）日： | 2021-06-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 周麗華 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 名畔科技（鎮(zhèn)江）有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C12P13/00 | 分類號(hào)： | C12P13/00 |
| 代理公司： | 暫無(wú)信息 | 代理人： | 暫無(wú)信息 |
| 地址： | 212000 江蘇省*** | 國(guó)省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 使用 生物酶 催化 合成 方法 | ||
本發(fā)明公開(kāi)了一種使用生物酶催化合成西那卡塞的方法，以1?乙酰基萘與3?三氟甲基苯丙胺為原料，在含有亞胺還原酶和輔因子的水相緩沖溶液中反應(yīng)，制備西那卡塞；以1?乙酰基萘與3?三氟甲基苯丙胺為原料，亞胺還原酶作為生物酶催化劑，在輔因子存在下，一步反應(yīng)合成西那卡塞的方法，整個(gè)制備過(guò)程中，底物穩(wěn)定性好，酶轉(zhuǎn)化率高，操作簡(jiǎn)單方便，后續(xù)產(chǎn)物無(wú)蛋白殘留，且產(chǎn)物的光學(xué)活性高。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及生物有機(jī)合成、醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種使用生物酶催化合成西那卡塞的方法。
背景技術(shù)
西那卡塞(Cinacalcet)，化學(xué)名為N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺，分子式:C22H22F3N，西那卡塞是被稱為擬鈣劑(calcimimetics)的新一類化合物中第一個(gè)藥物，能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素(PTH)的分泌。
目前，獲得西那卡塞主要有外消旋體拆分法、酶催化法與不對(duì)稱化學(xué)催化合成法。以上化學(xué)合成方法雖然取得了一定的成功，但依然存在步驟復(fù)雜、效率較低、反應(yīng)條件苛刻等一些問(wèn)題。
對(duì)于酶催化法，從綠色和環(huán)保的角度，這類方法應(yīng)當(dāng)有更廣闊的應(yīng)用前景。文獻(xiàn)(Adv.Synth.Cata1.2018,360,2157-2165)利用轉(zhuǎn)氨酶催化的1-乙酰基萘的不對(duì)稱氨化反應(yīng)以及酮還原酶催化的1-乙酰基萘的生物還原反應(yīng)，構(gòu)建了西那卡塞的手性叔碳中心。這一方法需要數(shù)步反應(yīng)，采用一種迂回策略完成了西那卡塞的合成，效率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種使用生物酶催化合成西那卡塞的方法。
本發(fā)明解決上述問(wèn)題的技術(shù)方案為：一種使用生物酶催化合成西那卡塞的方法，以1-乙酰基萘與3-三氟甲基苯丙胺為原料，在含有亞胺還原酶和輔因子的水相緩沖溶液中反應(yīng)，制備西那卡塞；
反應(yīng)式如下：
所述亞胺還原酶、輔因子、1-乙酰基萘、3-三氟甲基苯丙胺的投料質(zhì)量比為(0.02-0.1):(0.005-0.05)：(1.2-1.3):1；
所述所述的輔因子為磷酸吡哆醛；
所述水相緩沖溶液的pH值為7.0～10.0，更優(yōu)選的，水相緩沖溶液的pH值為9.5；
所述水相緩沖溶液為三乙醇胺-鹽酸緩沖溶液；
上述反應(yīng)具體包括以下步驟：
步驟1，在反應(yīng)容器中依次加入水相緩沖溶液、1-乙酰基萘、3-三氟甲基苯丙胺、亞胺還原酶和輔因子，攪拌均勻；
步驟2，在25-45℃和氮?dú)獯祾叩臈l件下，HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，當(dāng)轉(zhuǎn)化率達(dá)90-99％時(shí)，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至2-3；
步驟3，采用硅藻土過(guò)濾，并在濾液中加入乙酸乙酯進(jìn)行多次萃取，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫去溶劑后得到西那卡塞。
本發(fā)明具有有益效果：
本發(fā)明提供了一種使用生物酶催化合成西那卡塞的方法，以1-乙酰基萘與3-三氟甲基苯丙胺為原料，亞胺還原酶作為生物酶催化劑，在輔因子存在下，一步反應(yīng)合成西那卡塞的方法，整個(gè)制備過(guò)程中，底物穩(wěn)定性好，酶轉(zhuǎn)化率高，操作簡(jiǎn)單方便，后續(xù)產(chǎn)物無(wú)蛋白殘留，且產(chǎn)物的光學(xué)活性高。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。實(shí)施例中采用的實(shí)施條件可以根據(jù)具體使用的不同要求做進(jìn)一步調(diào)整，未注明的實(shí)施條件為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。
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