[發(fā)明專利]坎格列凈在制備治療結(jié)節(jié)性硬化癥介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110152014.5
• 申請日: 2021-02-03
• 公開（公告）號: CN112807304B
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 薛斌;葉娟;曹鵬;吳菁
• 申請（專利權(quán)）人: 南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/381
• 分類號: A61K31/381;A61K31/436;A61K31/4178;A61K31/506;A61P25/00;A61P13/12;A61P35/00;A61P17/00;A61P27/02;A61P19/08
• 代理公司: 南京智造力知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32382
• 代理人: 汪麗紅;徐波

本發(fā)明公開了坎格列凈在制備治療結(jié)節(jié)性硬化癥介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，坎格列凈能夠選擇性靶向TSC突變細(xì)胞，并顯著影響TSC突變細(xì)胞活力，促進(jìn)TSC突變細(xì)胞凋亡。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及結(jié)節(jié)性硬化癥介導(dǎo)的疾病的治療和預(yù)防領(lǐng)域，屬于結(jié)節(jié)性硬化癥治療及相關(guān)藥物領(lǐng)域。

背景技術(shù)

結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)又稱Boumeville病，是一種多系統(tǒng)遺傳性疾病，為常染色體顯性疾病，全球發(fā)病率為1/6000-10000。據(jù)估計，全世界有100多萬人受到影響。結(jié)節(jié)性硬化癥發(fā)病機(jī)制主要為抑癌基因TSC1和/或TSC2的突變，這兩種基因任一種中的突變都會導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥的臨床表現(xiàn)，即兩個基因TSC1和TSC2的突變與TSC的發(fā)展有因果關(guān)系。TSC2/TSC1所編碼的蛋白錯構(gòu)瘤蛋白(hamartin)和結(jié)節(jié)蛋白(tuberin)會調(diào)控mTOR(mammaliantarget of rapamycin)信號通路的表達(dá)。哺乳動物的雷帕霉素靶(mammalian target ofrapamycin，mTOR)是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可整合細(xì)胞外信號，磷酸化下游靶蛋白核糖體p70S6激酶，如S6K1及4E-BP1，影響基因轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)翻譯，從而參與調(diào)控細(xì)胞生長、增殖等過程。據(jù)研究報道，大部分的腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中都會有mTOR信號通路的過度激活，所以mTORC1被作為治療靶點(diǎn)解決TSC中不受控制的細(xì)胞和腫瘤生長和TSC相關(guān)的疾病。

TSC的特點(diǎn)是良性腫瘤生長在全身各個器官，包括腦、腎、肺、周圍神經(jīng)和皮膚等。它還與行為、精神、智力、學(xué)術(shù)、神經(jīng)心理和社會心理困難有關(guān)，歸為總稱TAND(TSC相關(guān)神經(jīng)心理障礙)。TSC臨床表現(xiàn)復(fù)雜，其自然病程因個體而異，癥狀在不同年齡段出現(xiàn)，嚴(yán)重程度從非常輕微到嚴(yán)重不等，甚至可能導(dǎo)致死亡。此外，患有TSC的患者需要終身隨訪，以確保早期發(fā)現(xiàn)可能危及生命的并發(fā)癥。多樣化的臨床表現(xiàn)代表了重大的疾病、醫(yī)療保健和治療負(fù)擔(dān)。結(jié)節(jié)性硬化癥常見的臨床癥狀包括癲癇發(fā)作、精神發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥、腎衰竭，面部血管纖維瘤和賁門橫紋肌瘤，且此外，許多受侵害個體在某些骨骼區(qū)域，特別是指和趾的骨(趾骨)中具有囊腫樣區(qū)域。根據(jù)受累部位，結(jié)節(jié)性硬化癥大致可分為：

皮膚損害，特征在于口鼻三角區(qū)皮脂腺瘤，對稱蝶形分布，呈淡紅色或紅褐色，為針尖至蠶豆大小的堅硬蠟樣丘疹，按之稍褪色。

神經(jīng)系統(tǒng)損害，主要癥狀表現(xiàn)為(1)癲癇為本病的主要神經(jīng)癥狀，發(fā)病率占70％～90％，早自嬰幼兒期開始，發(fā)作形式多樣，可自嬰兒痙攣癥開始，至部分性局灶性或復(fù)雜性發(fā)作、全面性大發(fā)作。頻繁而持續(xù)的癲癇發(fā)作后可繼發(fā)違拗、固執(zhí)等癲癇性人格障礙。若伴有皮膚色素脫失可診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥，以后轉(zhuǎn)化為全面性、簡單部分性和復(fù)雜部分性發(fā)作，頻繁發(fā)作者多有性格改變。(2)智能減退多進(jìn)行性加重，伴有情緒不穩(wěn)、行為幼稚、易沖動和思維紊亂等精神癥狀，智能減退者幾乎都有癲癇發(fā)作，早發(fā)癲癇者易出現(xiàn)智能減退，癲癇發(fā)作伴高峰節(jié)律異常腦電圖者常有嚴(yán)重的智能障礙，部分患者可表現(xiàn)為孤獨(dú)癥。(3)少數(shù)可有神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。如錐體外系體征或單癱、偏癱、截癱、腱反射亢進(jìn)等，如室管膜下結(jié)節(jié)阻塞腦脊液循環(huán)通路或局部巨大結(jié)節(jié)、并發(fā)腫瘤等可引起顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)。

眼部癥狀，50％患者有視網(wǎng)膜膠質(zhì)瘤，稱為晶體瘤。眼底檢查在眼球后極視乳頭或附近可見多個蟲卵樣或桑椹樣鈣化結(jié)節(jié)，或在視網(wǎng)膜周邊有黃白色環(huán)狀損害。此外尚可出現(xiàn)小眼球、突眼、青光眼、晶體混濁、白內(nèi)障、玻璃體出血、色素性視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜出血和原發(fā)性視神經(jīng)萎縮。

心臟病變，47％～67％患者可出現(xiàn)心臟橫紋肌瘤，該腫瘤一般在新生兒期最大，隨年齡增大而縮小至消失，可引起心力衰竭，是本病嬰兒期最重要的死亡原因，產(chǎn)前超聲最早能在妊娠22周時發(fā)現(xiàn)腫瘤，提示患結(jié)節(jié)性硬化癥的可能為50％。

盡管結(jié)節(jié)性硬化癥中的許多特征實(shí)際上為神經(jīng)性的，但是腎臟病變?yōu)樵摬〉某Ｒ娞卣鳌４蠹s70-80％的結(jié)節(jié)性硬化癥患者發(fā)生腎血管肌脂肪瘤(AML)。AML為由包括平滑肌、血管和脂肪細(xì)胞在內(nèi)的三種不同細(xì)胞類型組成的異種良性腫瘤。表現(xiàn)為無痛性血尿、蛋白尿、高血壓或腹部包塊等，在結(jié)節(jié)性硬化癥死亡者中因腎臟疾病而夭折者約占27.5％，是該病死亡的第二大原因。