[發明專利]游離堿晶體

在審

• 申請號: 202110144523.3
• 申請日: 2014-06-20
• 公開（公告）號: CN112851683A
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: 安倍隆;G·巴克頓;R·戴維斯;M·霍珀;P·李;丸山秀明;高須正浩;L·P·文諾格勒;山本裕平;山下弘典
• 申請（專利權）人: 細胞內治療公司
• 主分類號: C07D487/14
• 分類號: C07D487/14;A61K31/519;A61P43/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 楊春剛;黃革生

本發明涉及游離堿晶體，尤其涉及(6aR,9aS)?5,6a,7,8,9,9a?六氫?5?甲基?3?(苯基氨基)?2?((4?(6?氟吡啶?2?基)苯基)甲基)?環戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2?a]吡唑并[4,3?e]嘧啶?4(2H)?酮的晶體以及制備和使用所述晶體的方法。

申請人于2014年6月20日提交發明名稱為“游離堿晶體”的PCT申請PCT/US2014/043422，所述PCT申請2016年2月19日進入中國國家階段，申請號為201480046150.4。本申請為該中國申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游離堿的晶體以及制備和使用所述游離堿晶體的方法。

背景技術

化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮公開于WO 2009/075784(U.S.Pub.No.2010/0273754)。已發現該化合物是有效的和選擇性的磷酸二酯酶1(PDE 1)抑制劑，其可用于治療或預防特征在于在表達PDE1的細胞中的低水平的cAMP和/或cGMP和/或降低的多巴胺D1受體信號活性的病癥(例如帕金森病、圖雷特(Tourette)綜合征、孤獨癥、脆性X染色體綜合征、ADHD、不寧腿綜合征、抑郁、精神分裂癥的認知損害、發作性睡病)；和/或可以通過增強孕酮信號而被改善的任何疾病或病患。該病癥名單是示例性的，而不意指窮盡的。

公開文本WO 2009/075784一般性地公開了游離堿形式或一般性的藥學上可接受的鹽形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮。化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(“所述化合物”)的單磷酸鹽晶體公開于U.S.臨時申請No.61/662335中。然而，這些申請沒有公開游離堿形式的所述化合物的具體晶體和該游離堿晶體的用途，其為本申請的主題。

發明內容

采用24種不同溶劑與熟化(maturation)、溫度循環、蒸發、急速冷卻、反溶劑加入、濕氣誘導的結晶作用、退火(annealing)和超聲促進的結晶技術的組合，令人驚奇地發現游離堿形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(“化合物A”)雖然在許多溶劑系統中以無定形固體或油狀物存在，但是當使用特定溶劑系統和技術時能夠以晶體形式分離得到。這些游離堿晶體是穩定的，并且在制備所述化合物A的單磷酸鹽晶體中是特別有優勢的，制備所述鹽晶體通常需要非常好地控制磷酸的化學計算量以形成1:1的化合物A與酸的比例。不受任何特定理論的約束，認為與無定形形式相比，游離堿晶體形式的化合物A含有最小量的雜質，使得用于制備化合物A的單磷酸加成鹽的磷酸的量能夠被準確地確定，從而有效地、一貫地和重現地生產單磷酸鹽晶體。因此，在第一方面，本發明提供以下：

1.1化合物A即(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游離堿的晶體(“游離堿晶體”)；

1.2根據式1.1的游離堿晶體，其中所述游離堿晶體是非溶劑合物形式的；