[發(fā)明專利]一種治療楓糖尿病的化合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110139143.0
• 申請日: 2021-02-01
• 公開（公告）號: CN112656791A
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 洪楠方
• 申請（專利權(quán)）人: 洪楠方
• 主分類號: A61K31/4409
• 分類號: A61K31/4409;A61K31/15;A61K31/498;A61K31/195;A61K31/13;A61P5/00;A61P43/00
• 代理公司: 北京精金石知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 張黎

本發(fā)明公開了一種氨類衍生物在制備治療楓糖尿病藥物中的應(yīng)用，涉及醫(yī)藥域。該化合物通式為H₂N?G，且能與血漿α酮酸發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成具有碳氮雙鍵結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物；其中，G為NHR或OR。本發(fā)明的化合物能直接移除患者體內(nèi)蓄積的支鏈α酮酸，明顯改善楓糖尿病癥狀，同時易于服用、吸收快，毒性小，副作用少，價格低廉，利于普及。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種氨類衍生物在制備治療楓糖尿病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

楓糖尿病又名支鏈α酮酸脫氫酶缺陷癥，因為先天性的α酮酸脫氫酶(BCKD)的缺乏，導(dǎo)致體內(nèi)正常的支鏈α酮酸不能代謝排出體外，在體內(nèi)蓄積，引發(fā)一系列的癥狀。具體來說，正常情況下人體內(nèi)主要的支鏈氨基酸：亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等會在體內(nèi)支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶(BCAT)的作用下分別降解代謝為α-酮酸(KIC)、α-酮-β-甲基戊酸(KMV)、α-酮異戊酸(KIV)。這3種酮酸的進一步代謝則需要支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合物(BCKD)的參與，如果BCKD活性缺乏，會使血液中支鏈氨基酸的濃度升高，并從尿中排出，產(chǎn)生特殊氣味；更會導(dǎo)致這3種酮酸在體內(nèi)堆積，3種酮酸對人體神經(jīng)系統(tǒng)是有毒物質(zhì)，因此引發(fā)了楓糖尿病的一系列病癥，它是一種常染色體隱性遺傳性代謝障礙疾病。

楓糖尿病在嬰兒群體中發(fā)病尤為突出，有這種疾病的嬰兒在出生時可能顯得正常。但是在三到四天內(nèi)，就會出現(xiàn)癥狀，可能包括食欲不振，煩躁和有甜味的尿。尿液中氨基酸含量的升高會產(chǎn)生氣味，讓人想起楓糖漿。這就是楓糖尿病(MSUD)取名原因。如果不治療，病情通常惡化，寶寶會癲癇發(fā)作，進入昏迷狀態(tài)，在生命的頭幾個月內(nèi)死亡。且該疾病臨床表現(xiàn)極不均一，從無癥狀到有嚴重臨床表現(xiàn)，診斷不易；同時，由于是常染色體隱性遺傳，家族史無法為防治作預(yù)測。所以是發(fā)病突然，難以預(yù)防。目前楓糖尿病的治療受到廣泛關(guān)注，當前醫(yī)學(xué)界用于治療楓糖尿病的方法普遍如下：

1、飲食控制，控制體內(nèi)氨基酸濃度，但是病人需要終身限制飲食，給患者生活帶來局限、不便；

2、服用大劑量維生素B1(硫胺素)和靜脈高能營養(yǎng)，焦磷酸硫胺素可使BCKD復(fù)合體保持穩(wěn)定，由此使病人對支鏈氨基酸的耐受性增加，但是該方法需持續(xù)到醫(yī)院就醫(yī)治療，而且長期靜脈滴注高能營養(yǎng)，維生素B1等不僅為患者的正常工作生活帶來不便，更加重了病患的痛苦；

3、透析治療，清除堆積在血中的大量亮氨酸，該方法同樣需持續(xù)到醫(yī)院就醫(yī)治療，加重病患經(jīng)濟負擔及心理負擔；

4、肝臟移植，使支鏈2-氧酸脫氫酶活性明顯升高，該法牽扯到巨額費用、手術(shù)風險和結(jié)果。

因此，目前用于治療楓糖尿病的方法均存在不足，不利于患者的最優(yōu)治療。鑒于此現(xiàn)狀，本申請從發(fā)病癥狀和機理著手，設(shè)計并研究出一組能直接移除患者體內(nèi)蓄積的支鏈α酮酸的新藥，明顯改善楓糖尿病癥狀。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種氨類衍生物在制備治療楓糖尿病藥物中的應(yīng)用，能直接移除患者體內(nèi)蓄積的支鏈α酮酸，明顯改善楓糖尿病癥狀。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

首先，本發(fā)明提供一種通式為H₂N-G的化合物在制備治療楓糖尿病藥物中的應(yīng)用，該化合物能在血漿中與α酮酸發(fā)生親核加成反應(yīng)，最后生成具有碳氮雙鍵結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。

其中，G為NHR或OR，R為取代基。

所述親核加成反應(yīng)的反應(yīng)通式為：

所述治療楓糖尿病藥物包括有效劑量的通式為H₂N-G的化合物和藥學(xué)上可接受的載體，其中，G為NHR或OR，R為取代基，所述有效劑量為15-50mg/kg。

優(yōu)選的，R選自：

中的任一種。