[發明專利]一種4-甲基噻唑-5-甲醛的新型合成方法

在審

• 申請號: 202110132795.1
• 申請日: 2021-01-29
• 公開（公告）號: CN112778231A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 韓津;藍艷
• 申請（專利權）人: 杭州凱方科技有限公司
• 主分類號: C07D277/24
• 分類號: C07D277/24;B01J31/30;B01J31/26;B01J31/02
• 代理公司: 合肥金律專利代理事務所(普通合伙) 34184
• 代理人: 楊霞

本發明提出了一種4?甲基噻唑?5?甲醛的新型合成方法，包括如下步驟：以4?甲基噻唑?5?甲醇為原料，進行催化氧化反應得到4?甲基噻唑?5?甲醛；所述催化氧化反應中，氧化劑為分子氧(氧氣或空氣)，催化體系由催化劑A、催化劑B、催化劑C組成；催化劑A為哌啶類氮氧自由基及其衍生物，催化劑B為氮氧化物及其等價物，催化劑C為質子酸、溴化物或三價鐵鹽。本發明所述反應原料綠色、廉價，催化體系高效、環保，整個反應過程清潔、安全，從經濟或環保角度考慮都極具優勢。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體合成技術領域，具體涉及一種4-甲基噻唑-5甲醛的新型合成方法。

背景技術

4-甲基噻唑-5-甲醛是制備第三代頭孢類抗菌藥物頭孢妥侖匹酯片的一個重要中間體，其化學結構為實際生產中，以4-甲基噻唑-5-甲醇為起始原料合成4-甲基噻唑-5-甲醛時，多使用價格昂貴且有毒的氧化劑，如鉻試劑、錳試劑及其他過渡金屬氧化物、高價碘試劑等，且氧化劑的用量大多過量，從而產生大量廢棄污染物，對環保造成了巨大的壓力。

目前，2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧自由基(TEMPO)及其衍生物在醇氧化反應中表現出了突出的選擇性和催化活性。TEMPO作為有機小分子可避免有毒金屬離子對環境造成的污染，并且反應條件溫和、好回收，在實際生產中有著廣泛應用。

專利CN1628108A中公開了由4-甲基噻唑-5-甲醇制備4-甲基噻唑-5-甲醛的兩種方法。一種使用的是TEMPO/KBr/NaClO氧化體系，另一種使用氯鉻酸吡啶嗡鹽(PCC)做氧化劑。前一種方法收率較高，但是次氯酸鈉要在低溫下使用,條件較苛刻；后一種方法產品純度較高，但收率不高，重金屬氧化劑的使用也導致固廢量增加、環境污染及產品質量不穩定等缺點。

專利CN103030604A中使用TEMPO做催化劑，次氯酸鈣或次溴酸鈉為氧化劑的方法將4-甲基噻唑-5-甲醇氧化得到4-甲基噻唑-5-甲醛，雖然不需要使用溴化鉀一類的助催化劑，但是反應收率不高。

發明內容

基于背景技術存在的問題，本發明提供了一種以4-甲基噻唑-5-甲醇為原料，綠色、高效、經濟的4-甲基噻唑-5-甲醛的合成方法。

本發明是通過如下技術方案實現的：

以4-甲基噻唑-5-甲醇為原料，一步催化氧化制備得到4-甲基噻唑-5-甲醛；所述催化氧化反應中，氧化劑為分子氧(氧氣或空氣)，催化體系由催化劑A、催化劑B、催化劑C組成；催化劑A為哌啶類氮氧自由基及其衍生物，催化劑B為氮氧化物及其等價物，催化劑C為質子酸、溴化物或三價鐵鹽。

其中，所述哌啶類氮氧自由基及其衍生物為以下結構化合物中一種或多種的組合：

所述氮氧化物及其等價物為亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸叔丁酯、亞硝酸異戊酯中一種或多種的組合。

所述質子酸為鹽酸。溴化物為溴化氫、溴化鈉、溴化鉀中一種或多種的組合。三價鐵鹽為氯化鐵、溴化鐵、硫酸鐵、硝酸鐵、鐵氰化鉀中一種或多種的組合。

其中，所述催化氧化反應的溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、氟苯、三氟甲苯、乙腈、乙酸中一種或多種的組合。

其中，所述催化氧化反應的溫度為0-120℃，優選為20-80℃。

其中，所述哌啶類氮氧自由基的用量為4-甲基噻唑-5-甲醇摩爾量的0.1-20％；所述氮氧化物及其等價物的用量為4-甲基噻唑-5-甲醇摩爾量的0.1-20％；所述質子酸的用量為4-甲基噻唑-5-甲醇摩爾量的0.1-20％；所述溴化物的用量為4-甲基噻唑-5-甲醇摩爾量的0.1-20％；所述三價鐵鹽的用量為4-甲基噻唑-5-甲醇摩爾量的0.1-20％。

本發明的原料和試劑均市售可得。

本發明的有益效果為：