[發明專利]一種巴洛沙韋酯中間體的合成方法

在審

• 申請號: 202110129709.1
• 申請日: 2021-01-29
• 公開（公告）號: CN112812095A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 資春鵬;曾亮;王云春
• 申請（專利權）人: 成都安滿生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D337/12
• 分類號: C07D337/12
• 代理公司: 成都環泰專利代理事務所(特殊普通合伙) 51242
• 代理人: 李斌;李輝

本發明公開了一種巴洛沙韋酯中間體的合成方法，以7,8?二氟二苯并[B,E]噻吩?11(6H)?酮為原料，采用氯(R,R)?N?(對甲苯磺酰)?1,2?二苯基乙二胺(氯)(對丙基甲苯)釕(II)或氯(S,S)?N?(對甲苯磺酰)?1,2?二苯基乙二胺(氯)(對丙基甲苯)釕(II)催化，將其羰基還原成手性醇，得到了手性7,8?二氟?6,11?二氫二苯并[b,e]硫雜卓?11?醇作為合成巴洛沙韋酯的中間體，采用該中間體合成的巴洛沙韋酯的光學純度≥98.0％，減少了后續純化，提高了收率，降低了成本，更加適用于商業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，特別是涉及一種巴洛沙韋酯中間體的合成方法。

背景技術

巴洛沙韋酯(Baloxavir Marboxil)的化學名為({(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚英-11-基]-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}氧基)甲基碳酸甲酯，是由日本鹽野義制藥(Shionogi Co)發現，并由其與羅氏(Roche)共同開發的一種針對甲型、乙型流感病毒的新藥，首先于2018年2月23日獲PMDA批準在日本上市，之后于同年10月24日獲得FDA批準上市，商品名為

巴洛沙韋酯是一種單劑量、口服藥物，用于12歲及以上患者急性、無并發癥流感的治療，是一種首創單劑量口服藥物，具有一種不同于市面其他抗病毒藥物的全新抗流感作用機制。該藥是一種內切核酸酶抑制劑，旨在抑制流感病毒中的CAP帽子結構依賴性內切核酸酶，該酶對于流感病毒的復制必不可少。在臨床試驗中，巴洛沙韋酯單次治療即可大幅減少流感癥狀持續時間，并在僅僅一天內就使病毒排出明顯減少，治療效果顯著，具備廣闊的市場前景。

但是，在巴洛沙韋酯的合成過程中，由于7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜卓-11-醇為消旋體，雖然對接反應有一定的手性選擇性，但不可避免會產生光學異構體，后續純化導致收率降低，物料浪費，從而使成本升高。

發明內容

針對上述問題，本發明提供了一種巴洛沙韋酯中間體的合成方法，具有操作簡便、成本低廉、光學純度高、易于商業化生產的優點。

本發明的技術方案如下：

一種巴洛沙韋酯中間體的合成方法，該中間體為手性7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜卓-11-醇，以7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮為原料，在金屬催化劑的催化作用下，將羰基還原成手性醇，得到R-構型或S-構型的中間體。

上述合成方法的具體步驟如下：

將三乙胺和甲酸在低溫下進行混合，加入7,8-二氟二苯并[B,E]噻吩-11(6H)-酮和四氫呋喃，攪拌均勻，氮氣保護，加入金屬催化劑，升溫至60℃-70℃反應至完全，降溫至室溫，加入乙酸乙酯和水攪拌分液，有機相減壓濃縮得到R-構型或S-構型的手性7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜卓-11-醇，檢測產物的手性檢測圖譜。

在進一步的技術方案中，所述金屬催化劑為氯(R,R)-N-(對甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對丙基甲苯)釕(II)，進行如下式反應得到R-構型的中間體：

在進一步的技術方案中，所述金屬催化劑為氯(S,S)-N-(對甲苯磺酰)-1,2-二苯基乙二胺(氯)(對丙基甲苯)釕(II)，進行如下式反應得到S-構型的中間體：

本發明的有益效果是：