[發明專利]小分子化合物1-芐基咪唑在治療乳腺癌中的應用

有效

• 申請號: 202110126433.1
• 申請日: 2021-01-29
• 公開（公告）號: CN112920121B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 鄭祿楓;覃海;奚濤
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58;A61K31/4174;A61P35/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 吳爽;徐冬濤

本發明公開了小分子化合物1?芐基咪唑在治療乳腺癌中的應用。通過生物學實驗結合藥理研究表明：1?芐基咪唑對乳腺癌細胞并沒有殺傷作用，但是能抑制腫瘤干細胞（Cancer stem cell,CSC）相關蛋白SOX2、Nanog、ALDH1的表達，體內體外實驗表明，1?芐基咪唑抑制乳腺癌細胞的干性、侵襲、遷移、以及轉移。此外，1?芐基咪唑能增強臨床一線藥物阿霉素的化療敏感性。本發明有助于1?芐基咪唑從機制轉向臨床研究，為乳腺癌患者的治療提供更多的選擇。

技術領域

本發明涉及到抗乳腺癌小分子化合物的開發，其中涉及小分子化合物1-芐基咪唑在治療乳腺癌中的應用。

研究背景

目前，乳腺癌仍為女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率均逐年上升，并呈現低齡化態勢。國際上治療乳腺癌方案仍是手術治療聯合術后輔以化療、放療、內分泌治療或者靶向治療等，但轉移和復發常常導致治療失敗，是乳腺癌患者死亡的主要原因。Reya等于2001年第一次提出了腫瘤干細胞(Cancer stem cell,CSC)學說，認為在腫瘤組織中存在著一小部分具有干細胞特征的一類細胞，這類細胞被稱為CSC^[3]。CSC和正常干細胞一樣，均具有不可控制的繁殖能力、不斷自我更新完善的能力及多向分化潛能。近年來研究認為CSC是腫瘤發生、復發及轉移的原始細胞，同時在乳腺癌中已經鑒定和分離出來很多CSC或者 CSC樣細胞^[4]。乳腺癌干細胞(Breast cancer stem cell,BCSC)可通過不同途徑導致乳腺癌復發和轉移，體內外研究發現抑制BCSC中ABC轉運蛋白的表達可增強其對化療藥物的敏感性^[5]；另外BCSC長期處于靜止期，且具有較強修復能力，這一特點使得BCSC能夠躲避化療和放療的打擊作用，導致乳腺癌的復發^[6]；此外，腫瘤微環境使得BCSC處于特殊的低氧環境中，雖然低氧可誘導任何腫瘤細胞發生上皮間質轉換(EMT，Epithelial-MesenchymalTransition)，但僅BCSC 獲得遷移潛能，更有利于發生侵襲和轉移^[7-9]。以上事實表明BCSC可導致乳腺癌復發和轉移。因此，消除BCSC勢必為解決乳腺癌的復發和轉移問題，達到治愈乳腺癌的目的提供新的思路。

發明內容

為了解決臨床上乳腺癌患者轉移和復發的問題，本發明的目的是提供小分子化合物1-芐基咪唑在制備治療乳腺癌藥物中的應用，通過靶向CSCs從而達到抗乳腺癌和臨床耐藥治療的應用。

本發明的具體技術方案如下：

一種抗乳腺癌小分子抑制劑1-芐基咪唑，其化學結構式如下：

1-芐基咪唑或其藥學上可接受的鹽在制備治療和預防乳腺癌的藥物中的應用。

上述抗乳腺癌小分子抑制劑1-芐基咪唑通過削弱乳腺癌干細胞的干性相關蛋白SOX2、ALDH1、Naong等，從而達到抗乳腺癌的效果。

上述抗乳腺癌小分子抑制劑1-芐基咪唑通過削弱乳腺癌干細胞的干性細胞群比例CD44-/CD24+從而達到抗乳腺癌的效果。

上述抗乳腺癌小分子抑制劑1-芐基咪唑通過抑制乳腺癌的肺轉移，從而達到抗乳腺癌的效果。

1-芐基咪唑或其藥學上可接受的鹽與第二治療藥物聯合在制備治療和預防乳腺癌的藥物中的應用。

進一步的，所述第二治療藥物為阿霉素。

上述抗乳腺癌小分子抑制劑1-芐基咪唑通過增加臨床一線藥物阿霉素的化療敏感性從而達到抗乳腺癌的效果。

進一步的，所述治療有效量的1-芐基咪唑或其藥學上可接受的鹽，以及治療有效量的第二治療藥物采用同時給藥、或不分次序先后單獨給藥。