[發明專利]苯基嘧啶胺類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110122003.2
• 申請日: 2021-01-29
• 公開（公告）號: CN112898208B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 孟繁浩;劉凱利;李馨陽;王德普;李帥;錢欣畫;薛文涵
• 申請（專利權）人: 中國醫科大學
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47;A61K31/505;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 馬維駿

1.一種苯基嘧啶胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物的結構通式I如下：

，

通式I

其中：R基團為氫原子，或3位單取代的甲基、氯原子、溴原子，或4位單取代的氟原子、氯原子、溴原子。

2.如權利要求1所述的苯基嘧啶胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物的結構選自下述任意一種：

6-氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-苯基嘧啶-4-胺；

6-氯-2-（4-氟苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺；

6-氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（間甲苯基）嘧啶-4-胺；

6-氯-2-（3-氯苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺；

6-氯-2-（4-氯苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺；

2-（3-溴苯基）-6-氯-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺；

2-（4-溴苯基）-6-氯-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺。

3.如權利要求1所述的苯基嘧啶胺類化合物的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

步驟1、將1倍量丙二酸二乙酯、1.05倍量NBS和適量三氯甲烷放入反應瓶中，再加入微量濃硫酸作為催化劑，在50?℃的條件下反應10-12h；薄層色譜監控反應進程，反應完畢后，用飽和的亞硫酸鈉溶液多次洗滌反應液，再用飽和的氯化鈉溶液多次洗滌反應液，用無水硫酸鈉干燥反應液，然后減壓蒸出溶劑，得2-溴丙二酸二乙酯，為無色透明液體；

步驟2、將1倍量2-溴丙二酸二乙酯、1倍量愈創木酚，1.5倍量碳酸鉀和適量乙腈放入反應瓶中，在80?℃的條件下反應10-12h，薄層色譜監控反應進程；反應完畢后，將反應液抽濾，濾餅用乙腈溶液洗滌，再次抽濾，合并所得濾液，減壓蒸出溶劑，得2-（2-甲氧基苯氧基）丙二酸二乙酯，為黑色液體；

步驟3、將1倍量R取代的苯甲腈、0.6倍量甲醇鈉和適量甲醇放入反應瓶中，室溫反應16h；加入1.8倍量氯化銨，室溫繼續反應10-12h，薄層色譜監控反應進程；反應完畢后，減壓蒸出溶劑，得白色固體；用適量乙醇溶劑溶解固體，超聲，抽濾，收集濾液，減壓蒸出溶劑，得R取代的苯甲脒鹽酸鹽，為白色固體；

步驟4、將1.5倍量金屬鈉切成條狀，在低溫下緩慢加入盛有適量甲醇的反應瓶中，反應0.5h，然后加入1.3倍量2-（2-甲氧基苯氧基）丙二酸二乙酯和1倍量R取代的苯甲脒鹽酸鹽，室溫反應18小時，薄層色譜監控反應進程，反應完畢后，減壓蒸出溶劑，然后加入氫氧化鈉溶液，抽濾，濾液使用鹽酸調pH值至酸性，析出大量固體，抽濾，濾餅干燥，得5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶-4，6-二醇，為淡黃色固體；

步驟5、將5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶-4，6-二醇和適量三氯氧磷加入反應瓶中，在100?℃下反應48小時；反應完畢后，將反應液緩慢倒入冰水中，析出固體，抽濾，濾餅干燥，得4，6-二氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶，為黑色固體；

步驟6、將1倍量4，6-二氯-5-（2-甲氧基苯氧基）-2-（R取代苯基）嘧啶、1倍量氯化銨、2倍量碳酸鉀和適量DMF放入反應瓶中，80?℃下反應10-12h，薄層色譜監控反應進程；反應完畢后，將反應液緩慢倒入水中，析出固體，抽濾，濾餅干燥，使用柱色譜法除雜，然后使用異丙醇/水重結晶，得6-氯-2-（R取代苯基）-5-（2-甲氧基苯氧基）嘧啶-4-胺，為白色固體。

4.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1中所述的苯基嘧啶胺類化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。

5.如權利要求1所述的苯基嘧啶胺類化合物或其藥學上可接受的鹽或權利要求4所述的藥物組合物在制備治療抗惡性黑色素瘤藥物中的應用。

6.如權利要求5所述的應用，其特征在于，所述藥物的劑型為藥物治療學上可接受的劑型。

7.如權利要求5所述的應用，其特征在于，所述藥物的劑量為藥物治療學上可接受的劑量。