[發(fā)明專利]苯磷硫胺衍生物、制備方法及其藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110121000.7
• 申請日: 2017-06-26
• 公開（公告）號: CN112933101A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鐘春玖;張寰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海日馨生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61P25/28;C07F9/6512
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了系列的苯磷硫胺衍生物、制備方法及其藥物組合物，當(dāng)苯環(huán)僅鄰位為鹵素原子、或乙氧基取代，或僅間位為溴原子、氯原子、氟原子或硝基取代，或僅對位為氯原子、甲氧基或硝基取代，其化合物對Aβ40和Aβ42有明顯的抑制作用，更進(jìn)一步，當(dāng)苯環(huán)僅鄰位為氟原子或溴原子取代時，其化合物對Aβ40和Aβ42有突出的抑制作用。

本發(fā)明申請是申請日為2017年6月26日，申請?zhí)枮?01710494135.1、發(fā)明名稱為″苯磷硫胺衍生物、制備方法及其藥物組合物″的發(fā)明申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種苯磷硫胺衍生物、制備方法及其藥物組合物。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(俗稱老年性癡呆，Alzheimer’s disease，AD)是一種以認(rèn)知、行為失常為主要臨床表現(xiàn)的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是一種最常見的老年期癡呆，主要表現(xiàn)為識別能力障礙與記憶功能的迅速衰減。主要病理生理特征是腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積形成老年斑、tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)、腦葡萄糖代謝障礙和神經(jīng)元/突觸丟失。由于病程長、患者生活自理能力差，給家庭、社會帶來嚴(yán)重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是，全球范圍內(nèi)目前沒有能阻止或延緩疾病發(fā)展的藥物，目前市場銷售的治療AD的藥物僅為對癥治療藥物，只能控制或改善認(rèn)知和功能癥狀一段時間，不能阻止或延緩病情惡化。

苯磷硫胺，化學(xué)名S-2-[[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]甲酰胺基]-5-膦酰氧基-2，3-戊烯-3-硫醇苯甲酸酯，分子式C19H23N4O6PS，可以改善水溶性維生素B1生物利用度低的缺點，提高血液和組織中維生素B1的濃度，從而提高了療效。現(xiàn)有對苯磷硫胺的研究，主要集中于苯磷硫胺的合成方法和晶型以及其在藥物中應(yīng)用的研究。雖然近來，有研究表明，苯磷硫胺可以用于制備預(yù)防和治療阿爾茨海默病，如專利CN200710041571.X公開提供了一種包含苯磷硫胺治療阿爾茨海默病的藥物組合物，但暫未發(fā)現(xiàn)對苯磷硫胺衍生物及其藥物用途，特別是所述衍生物用于阿爾茨海默病的相關(guān)研究報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是，提供如下的苯磷硫胺衍生物、制備方法及其藥物組合物的技術(shù)方案：

苯磷硫胺衍生物，其結(jié)構(gòu)如下式(1)，

其中，R₁為氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羥基、巰基、烴基、取代烴基、烴氧基、取代烴氧基、或酰基；

R₂為氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羥基、巰基、烴基、取代烴基、烴氧基、取代烴氧基、或酰基；

R₃為氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羥基、巰基、烴基、取代烴基、烴氧基、取代烴氧基、或酰基；

R₄為氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羥基、巰基、烴基、取代烴基、烴氧基、取代烴氧基、或酰基；

R₅為氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羥基、巰基、烴基、取代烴基、烴氧基、取代烴氧基、或酰基；

且，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中至少有一個不為氫原子。

優(yōu)選的，所述R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中，僅其中一個不為氫原子，其它均為氫原子。

優(yōu)選的，所述R₂、R₃、R₄和R₅為氫原子，R₁為鹵素原子或乙氧基。